Халавен раствор для внутривенно введения 0,5мг/мл 2мл N1 флакон

Эрибулин

Ампулы

1 мл содержит: Активного вещества: эрибулин 0.5 мг.Вспомогательные вещества: этанол - 0.05 мл, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/и - до 1 мл.

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.Клиническая эффективностьРак молочной железыЭффективность препарата Халавен при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях третьей фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.Саркомы мягких тканейЭффективность препарата Халавен при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований второй фазы и одного рандомизированного исследования третьей фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов – лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.Применение в комбинацииПрименение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований второй фазы

РаспределениеФармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой объем распределения (в среднем, варьирующим от 43 до 114 л/м2).Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.МетаболизмПосле введения пациентам 14С-меченного эрибулина, фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.ВыведениеЭрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1.16 до 2.42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м2.Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Cmax).Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).После введения пациентам 14С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.Фармакокинетика при печеночной недостаточностиОценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза.Применение препарата Халавен в дозе 1,1 мг/м2 пациентам с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м2 - пациентам с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м2 пациентам с нормальной функцией печени.Применение препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.Фармакокинетика при почечной недостаточностиУ некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) больше 80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК 15-меньше 30 мл/мин) степени тяжести изучалась в исследовании фазы 1. Величина КК оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Халавен показан пациентам: — с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получившим ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адьювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты;— с неоперабельной липосаркомой, получившим ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

— гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ;— беременность— период грудного вскармливания;— возраст до 18 лет.С осторожностьюСиндром врожденного удлинения интервала QT.Заболевания сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия).Электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия).Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических I A и III классов).Одновременный прием лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).Тяжелая печеночная недостаточность и нарушение функции печени, связанное с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось).Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (см. раздел «Режим дозирования»).

БеременностьДанных о применении препарата Халавен у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен не следует применять при беременности.Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен и в течение 3 месяцев после его завершения.ЛактацияДанных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен не следует применять в период грудного вскармливания.ФертильностьВ доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Внутривенно.Лечение препаратом Халавен следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов.Противорвотные средства и ГКС рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.Рекомендуемая доза препарата Халавен составляет 1.4 мг/м2. Данная доза вводится внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапииВведение препарата Халавен в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний: — Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) меньше 1×109/л— Количество тромбоцитов меньше75×109/л— Негематологическая токсичность 3 или 4 степени.Введение препарата Халавен на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю.— Если к 15 дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить.— В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15 дню, препарат Халавен должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели.Снижение дозы в ходе леченияПосле снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.Применение у пациентов с печеночной недостаточностьюНарушение функции печени, связанное с образованием метастазовРекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1.1 мг/м2 внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного циклаРекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0.7 мг/м внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.Применение препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен.Нарушение функции печени, связанное с циррозомПрименение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.Применение у пациентов с почечной недостаточностьюУ некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (КК меньше 50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.Применение у детейПрименение препарата у детей и подростков по показанию рак молочной железы не предусмотрено.Безопасность и эффективность препарата Халавен у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась.Применение у лиц пожилого возрастаСпециальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотреноИнструкции по разведению препарата перед введениемПрепарат Халавен разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы.Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической невропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.Профиль безопасности комбинации препарата Халавен с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.В целом, препарат Халавен имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.Дополнительная информация по некоторым побочным эффектамНейтропенияНаблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН меньше 0.5×109/л) составило 8 дней.В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений меньше 0.5×109/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.При саркомах мягких тканей нейтропения наблюдалась реже (37.4 % случаев), чем при раке молочной железы (57.9% случаев).При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.Диссеминированное внутрисосудистое свертывание кровиСообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.Периферическая невропатияСреди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая невропатия (3.4%). Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 12.6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая невропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 18.4 недель.Развитие периферической невропатии степени 3 и 4 возникало у 7.4% пациентов с раком молочной железы и у 3.5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с невропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической невропатии до начала терапии препаратом Халавен.У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической невропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической невропатии 3 степени при лечении препаратом Халавен составляла 14%.ГепатотоксичностьУ некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентовПациенты пожилого возрастаПрофиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.Пациенты с печеночной недостаточностьюПри активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.Извещение о нежелательных реакцияхКрайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции

В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8.6 мг препарата Халавен (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени - на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препаратом Халавен неизвестен.Лечение: в случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Лекарственная несовместимостьДанный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.Раствор для инъекций Халавен не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Полное ингибирование транспорта может в теории привести к возрастанию плазменной концентрации более чем в 3 раза. В связи с этим, не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например, таких как циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренз, эмтрицитабин, хинин, хинидин, дизопирамид и др.), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (органического анион-транспортного белка (OATPs), Р-гликопротеина, белков множественной лекарственной резистентности (МRPs) и др).Не рекомендуется одновременный прием с карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме и, соответственно, снижению его эффективности. При одновременном применении с рифампицином, являющимся индуктором изофермента CYP3A4, значимого влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Cmax) не наблюдалось. Однако рифампицин, вследствие своего свойства ингибировать транспортные белки, может нейтрализовывать свой индуцирующий эффект на выведение эрибулина. Поэтому эффект рифампицина не может быть экстраполирован на другие индукторы.Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и Cmax) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента СYP3А4 и Р-гликопротеина) не наблюдалось.Влияние эрибулина на фармакокинетику других лекарственных средствСогласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций.

ГематологическиеМиелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении (см. раздел Побочное действие). У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен можно начинать только при АЧН выше 1.5×109/л и числе тромбоцитов выше 100×109/л.Менее чем у 5 % пациентов, получающих Халавен, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Режим дозирования».При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.Периферическая невропатияСледует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.Пациенты с предшествующей периферической невропатией более чем 2 степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей невропатией 1 или 2 степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния.Удлинение интервала QTУдлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день. На фоне лечения препаратом Халавен мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических I A и III классов). До начала лечения препаратом Халавен рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.Не рекомендуется назначать препарат Халавен пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT.Использование в комбинацияхУстановлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным.Вспомогательные веществаХалавен содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг на дозу).Специальные меры предосторожности при утилизации и использованииПодготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.Халавен представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен.Хранение вскрытой упаковкиС микробиологической точки зрения Халавен следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.Если Халавен не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25 оС на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8°С) – 24 ч.Разведенный раствор препарата Халавен (в концентрациях от 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмамиПри приеме препарата Халавен могут наблюдаться такие побочные эффекты как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Да