Алзепил Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг 28 шт

Таблетки 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “E 381” на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

Таблетки 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “E 382” на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

На 1 таблетку.

Действующее вещество: донепезила гидрохлорид 5,00/10,00 мг, в форме донепезила гидрохлорида моногидрата 5,21/10,42 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 96,00/192,00 мг, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (l-hpc b 1) 24,00/48,00 мг, магния стеарат 1,00/2,00 мг,

Пленочная оболочка: опадрай y-1-7000 белый (гипромеллоза 1,875 мг (62,50 %)/ 3,750 мг (62,50 %), титана диоксид 0,9375 мг (31,25 %)/ 1,875 мг (31,25 %), макрогол 400 0,1875 мг (6,25 %)/0,375 мг (6,25 %)) 3,00/6,00 мг.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Донепезил – селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. In vitro донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном вне центральной нервной системы.

Однократный прием 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается на модели мембран эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Способность донепезила гидрохлорида угнетать активность холинэстеразы эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих неврологических изменений не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезил влияет на прогрессирование заболевания.

Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых испытаниях, двух шестимесячных и двух одногодичных.

В шестимесячном клиническом испытании анализ был выполнен с применением трех критерием эффективности после завершения введения донепезила. Применяли шкалу ADAS-Cog (показатель когнитивной функции), шкалу впечатлений клинициста об изменениях на основе интервью и данных, полученных от лиц, ухаживающих за пациентом (показатель общего уровня функции), подшкалу ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции (показатель способности пациента участвовать в жизни общества, выполнять домашние дела, любимые дела, обслуживать себя).

Пациенты, достигшие указанных ниже критериев, считались ответившими на лечение.

Ответ = улучшение по шкале ADAS-Cog не менее чем на 4 пункта, отсутствие ухудшения по шкале CIBIC, отсутствие ухудшения по подшкале ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции.

% Ответа

Пациенты, которым было назначено лечение

(«ITT - Intent to treat»), n=365 Популяция, анализ которой был возможен, n=352

Группа плацебо 10 % 10 %

Группа, получающая донепезил HCl 5 мг 18 % * 18 % *

Группа, получающая донепезил HCl 10 мг 21 % * 22 % **

* p<,0,05, ** p<,0,01

Донепезила гидрохлорид вызывал дозозависимое, статистически достоверное повышение процента пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.

Всасывание

Максимальные концентрации (Cmax) донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3-4 ч. Концентрации в плазме и площадь под кривой AUC повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения Т 1/2 составляет примерно 70 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния, которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Распределение

Связь с белками плазмы – 95%. О связи с белками плазмы активного метаболита - 6-О-десметилдонепезила неизвестно. Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. В одном исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев было установлено, что после введения однократной дозы 5 мг меченого 14 С-донепезила гидрохлорида, примерно 28% дозы определялось в организме через 240 часов после ведения. Это указывает на то, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Биотрансформация/выведение

Донепезил выводится почками как в неизменном виде, так и в форме многочисленных метаболитов, образованных ферментами цитохрома Р 450, не все из которых идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг меченого 14 С-донепезила гидрохлорида концентрация неизменного донепезила в плазме – 30% от принятой дозы, 6-O-десметилдонепезила - 11 % (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил –цис-N-оксида - 9%, 5-O-десметилдонепезила - 7 % и глюкуронида конъюгата 5-O-десметилдонепезила - 3 %. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизменном виде) и 14.5% - в кале, на основании чего был сделан вывод о том, что биотрансформация и выведение почками является первичным путем элиминации. Отсутствуют данные, подтверждающие энтерогепатическую рециркуляцию донепезила и/или его метаболитов.

Период полувыведения донепезила составляет около 70 часов.

Пол, этническая принадлежность и курение не оказывают существенного влияния на концентрации донепезила в плазме.

Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой и средней степени.

• гиперчувствительность к действующему веществу, производным пиперидина и любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных)

Опыт применения препарата у человека во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому препарат Алзепил® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда лечение абсолютно необходимо.

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать вечером перед сном.

Взрослые/пожилые пациенты

Лечение начинают с приема 5 мг один раз в день и продолжают в течение не менее 4 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии.

Через 1 месяц дозу препарата Алзепил можно повысить до 10 мг один раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Дозы, превышающие 10 мг/сутки в клинических исследованиях, не изучались.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции Альцгеймеровского типа. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например, DSM IV, МКБ 10. Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом, способных регулярно следить за приемом препарата. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть возможность отмены лечения.

После отмены препарата может наблюдаться постепенное снижение благоприятного эффекта лечения.

Нарушение функции почек и печени

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила.

В связи с возможным увеличением экспозиции при легком или умеренном нарушении функции печени повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Дети и подростки

Препарат Алзепил не предназначен для лечения детей и подростков.

Самыми частыми нежелательными явлениями являются диарея, мышечные судороги, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница. Сообщалось также о головокружении, головной боли, болевых ощущениях, несчастных случаях и простудах. В большинстве случаев эти явления проходят и не требуют прекращения введения препарата.

В зависимости от частоты побочные эффекты определяются следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 - <1/10), нечастые (≥ 1/1000 - ≤ 1/100), редкие (≥ 1/10000 - ≤ 1/1000), очень редкие (≤ 1/10000) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто:

• Насморк

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто

• Анорексия

Нарушения психики

Нечасто

• Галлюцинации**
• Возбуждение **
• Агрессивное поведение**
• Ненормальные сновидения
• Кошмарные сновидения**

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

• Обмороки*
• Головокружение
• Бессонница

Нечасто

• Судорожные припадки*

Редко

• Экстрапирамидные симптомы

Очень редко

• Злокачественный нейролептический синдром

Нарушения со стороны сердца

Нечасто

• Брадикардия

Редко

• Синоатриальная блокада
• Атриовентрикулярная блокада

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

• Диарея
• Тошнота

Часто

• Рвота

Нечасто

• Диспепсия
• Кровотечение из желудочно-кишечного тракта
• Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко

• Нарушение функции печени, в том числе гепатит***

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Часто

• Сыпь
• Кожный зуд

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

• Мышечные спазмы

Очень редко

• Рабдомиолиз****

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

• Недержание мочи

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

• Головная боль

ЧАсто

• Утомляемость
• Боль

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто

• Незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто

• Несчастный случай

По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 мг/кг и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендованной для человека дозы 10 мг/кг в сутки. У животных наблюдались дозо-зависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, пошатывающаяся походка, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.

Донепезил и/или продукты его метаболизма не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина. Одновременный прием дигоксина или циметидина, не влияет на метаболизм донепезила.

Исследования in vitro показали, что в метаболизме донепезила применяют участие изоферменты цитохрома Р 450 – 3 А 4 и в меньшей степени – 2 D 6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP 3 A 4 и 2 D 6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP 3 A 4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP 2 D 6, такие как флуоксетин могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Поскольку степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, применять подобные средства в сочетании с донепезилом следует с осторожностью.

Донепезил оказывает влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца.

Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой альцгеймеровской деменцией, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивной функции).

Алзепил является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить сукцинилхолиновую релаксацию мышц во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например, вызывать брадикардию). Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушений суправентрикулярного проведения в сердце, например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде.

Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта

Пациенты с повышенным риском развития язв, например, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические испытания донепезила, в сравнении с плацебо, не выявили повышения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Мочеполовая система

Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических испытаниях донепезила.

Неврологические состояния

Считается, что холиномиметики обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

При температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.