Янумет Таблетки 500 мг + 50 мг 56 шт

Метформин+Ситаглиптин

Таблетки

В 1 таблетке содержится: Активные вещества: cитаглиптина фосфата моногидрата 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина свободного основания) и метформина гидрохлорида 1000 мг.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон (повидон), натрия стеарилфумарат, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.Состав оболочки: Опадрай II Красный 85 F15464 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Метформин + ситаглиптин - комбинация двух действующих веществ (ДВ) с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия - ситаглиптина, ингибитора ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов. Применяется для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2.Ситаглиптин при пероральном приеме является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты класса препаратов - ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонилиндуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.МетформинМетформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических средств других классов.Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. «Ограничения к применению», Метформин) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом типа 2 приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух–трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 мес значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 2, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы, эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражали различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивал прирост концентрации активного ГПП-1.В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемию, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.Влияние на АДВ рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.Влияние на электрофизиологию сердцаВ рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев применяли ситаглиптин однократно в дозе 100 или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его плазменной Cmax, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8 мс. Подобное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение плазменной Cmax ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки (метформин + ситаглиптин) 500/50 мг и 1000/50 мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина и метформина.С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.ВсасываниеСитаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияние на фармакокинетику комбинации.Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения плазменной Сmах примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Cmах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.РаспределениеСитаглиптин. Средний Vss после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).Метформин. Vd метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные Css (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, плазменные Cmax не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз.МетаболизмСитаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация минимальна.После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какой-либо вклад в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.Метформин. После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований в печени и экскреции с желчью не происходит.ВыведениеСитаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в т.ч. 13% - через кишечник и 87% - почками. Средний T1/2 ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс - примерно 350 мл/мин.Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hОAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие P-gp в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор P-gp циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного T1/2 примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, или после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами. Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или производными сульфонилмочевины. Янумет показан в комбинации с агонистами PPAR-? (например тиазолидиндионы) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или агонистом PPAR-?. Янумет показан пациентам с сахарным диабетом II типа (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией в комбинации с инсулином.

- повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;- острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок;- острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт - миокарда, шок;- умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина- нарушение функции печени;- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;- период кормления грудью;- сахарный диабет I типа;- острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);- радиологические исследования (внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ).

Комбинация метформин + ситаглиптинПанкреатитВ пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. «Побочные действия», Пострегистрационные наблюдения).Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин и других потенциально опасных ЛС.Мониторинг функции почекПреимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому комбинация метформин + ситаглиптин не должна назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной ВГН. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе комбинации метформин + ситаглиптин. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом лечения комбинацией метформин + ситаглиптин, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при ее выявлении комбинацию метформин + ситаглиптин отменяют.Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулиномКак и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.

Не проводилось адекватно контролируемых исследований комбинации метформин + ситаглиптин или ее компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности применения у беременных женщин нет. Комбинация метформин + ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические ЛС, не рекомендована к применению во время беременности.Не проводилось экспериментальных исследований комбинации метформин + ситаглиптин для оценки влияния на репродуктивную функцию.Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинации метформин + ситаглиптин в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным компонентам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать в период лактации.

Режим дозирования препарата Янумет должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. Препарат Янумет обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы, с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина. Начальная доза препарата Янумет зависит от текущей гипогликемической терапии.

Со стороны органов ЖКТ: в начале курса лечения - анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях - мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B12 и фолиевой кислоты).Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях - лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.

СитаглиптинВо время клинических исследований однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился здоровыми добровольцами. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. «Фармакодинамика», Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг/сут у людей не изучалась.В клинических исследованиях многократного приема ситаглиптина (I фаза) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося ситаглиптина из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа нет.МетформинИмели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32% всех случаев передозировки метформина (см. «Меры предосторожности», Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

Ситаглиптин и метформинОдновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом типа 2.Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры комбинации метформин + саксаглиптин не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов комбинации - ситаглиптину и метформину.СитаглиптинВ исследованиях по взаимодействию с другими ЛС ситаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2С8 или CYP2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 и CYP2В6 и не индуцирует CYP3A4.По данным популяционного фармакокинетического анализа у больных сахарным диабетом типа 2, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом типа 2, в т.ч. гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид, анальгетики и НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и для лечения эректильной дисфункции (силденафил).Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме саксаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.МетформинГлибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у больных сахарным диабетом типа 2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих ЛС. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 и 12% соответственно, а T1/2 снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух ЛС при длительном совместном применении нет.Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема ЛС здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmах и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmах и Т1/2 метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.Катионные препараты: катионные ЛС (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации Сmах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз Т1/2 метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы комбинации метформин + ситаглиптин и/или вышеуказанных катионных ЛС, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.Другие: некоторые ЛС обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных ЛС пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно межлекарственные взаимодействия метформина с ЛС, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

СитаглиптинРазвитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулиномВ клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформин или агонисты PPARγ - тиазолидиндионы), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.Реакции гиперчувствительностиВ ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в ее состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 мес после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. «Противопоказания» и «Побочное действие», Пострегистрационные наблюдения).МетформинЛактоацидозЛактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией метформин + ситаглиптин. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным, лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случая на 1000 пациенто-лет с частотой летальных исходов примерно 0,015 случая на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с ХСН, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии/ХСН в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гипоперфузией и гипоксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации.Определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания.Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает ВГН, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это непатогномонично для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) существует риск развития лактоацидоза.Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. «Противопоказания»).ГипогликемияВ обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном применении других гипогликемических средств (производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.Сопутствующая терапияСопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение ЛС, которые негативно влияют на функцию почек, гемодинамику или на распределение метформина (такие как катионные ЛС, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. «Взаимодействие», Метформин).Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография, компьютерная томография с в/в введением контрастирующих веществ)Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.Гипоксические состоянияСосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактоацидоза и предпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения комбинацией метформин + ситаглиптин, прием комбинации следует немедленно прекратить.Хирургические вмешательстваПрименение комбинации метформин + ситаглиптин следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.Употребление алкоголяАлкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократный прием большого количества или постоянный прием малых доз) на период лечения комбинацией метформин + ситаглиптин.Нарушение функции печениПоскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать комбинацию метформин + ситаглиптин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.Концентрация цианокобаламина (витамин В12) в плазме кровиВ контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 нед у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушение формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B12. При лечении комбинацией метформин + ситаглиптин рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В12 или кальция) рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2–3 года.Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения комбинацией метформин + ситаглиптин в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) рН крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием комбинации метформин + ситаглиптин и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.Потеря контроля гликемииВ ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена комбинации метформин + ситаглиптин инсулинотерапией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации метформин + ситаглиптин на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина.Помимо этого пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении комбинации метформин + ситаглиптин с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Да