Лекарства на основе Ленватиниб

Лечение прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду.

противоопухолевое
Ленватиниб является множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.ФармакодинамикаЭлектрофизиологические параметры сердца. Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.Клиническая эффективность. Эффективность ленватиниба при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду, была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% ДИ) составила 18,3 против 3,6 мес в группе плацебо).ФармакокинетикаВсасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема, Сmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме с пищей здоровыми добровольцами достижение Сmax ленватиниба в плазме крови замедлялось на 2 ч.Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Ленватиниб связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).Ленватиниб является субстратом Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит. Метаболиты М2' и М3', обнаруженные в каловых массах человека, образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC0–inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.Исследования экскреции ленватиниба показали, что он подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма ленватиниба у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.Выведение. После достижения Сmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся М2 (около 5% дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).Линейность/нелинейность. Накопление в организме. У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции ленватиниба (Сmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению дозы от 3,2 до 32 мг 1 раз в сутки.В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз индекс накопления (Rac) варьировал от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).Отдельные группы пациентовПеченочная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали ленватиниб в однократной дозе 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ленватиниб применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. T1/2 имел сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26 до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали его в однократной дозе 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц нормальной функцией почек — средняя величина ± стандартное отклонение (8±3%) — и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (9±2%).Значения показателя AUC0–inf для несвязанной фракции ленватиниба у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54, 129 и 184% соответственно от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC0–inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2,4 раза.Возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияние на клиренс ленватиниба.Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса препарата от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме ЛС, при использовании метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимое влияние на клиренс ленватиниба.RxList.comФармакодинамикаЭлектрофизиология сердца. Одноразовая доза 32 мг (в 1,3 раза больше рекомендованной суточной дозы) ленватиниба не вызывала увеличение интервала QT/QTc в исследованиях у здоровых добровольцев. Однако в исследовании 1 наблюдались случаи удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности»).ФармакокинетикаАбсорбция. После перорального применения Tmax ленватиниба обычно составляло 1–4 ч. Применение с пищей не влияло на степень абсорбции, но уменьшало ее скорость и замедляло среднее Tmax с 2 до 4 ч.У пациентов с солидными опухолями при применении однократной и множественных доз ленватиниба 1 раз в день Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в интервале 3,2–32 мг при среднем индексе аккумуляции от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).Распределение. В условиях in vitro связывание ленватиниба с белками плазмы — 98–99% (0,3–30 мкг/мл). Соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме крови составляло 0,589–0,608 (0,1–10 мкг/мл). Из данных исследований in vitro следует, что ленватиниб является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.Элиминация. Уменьшение плазменной концентрации биэкспоненциально после Cmax. Конечный T1/2 составлял приблизительно 28 ч.Метаболизм. Основным ферментом, участвующим в метаболизме ленватиниба, является CYP3A4. Основные пути метаболизма ленватиниба — ферментный (CYP3A и альдегидоксидаза) и неферментный.Экскреция. Через 10 дней после применения однократной дозы ленватиниба с радиоактивной меткой у 6 пациентов с солидными опухолями приблизительно 64 и 25% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно.Отдельные популяции пациентовПочечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 24 мг оценивалась у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью и сравнивалась с показателями у здоровых добровольцев. Участники с терминальной стадией заболевания почек не исследовались. Значения AUC0–inf у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев были аналогичными (см. «Меры предосторожности»).Печеночная недостаточность. Оценивалась фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 10 мг у пациентов с легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, а также после применения однократной дозы 5 мг у пациентов с тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. По сравнению с участниками, имеющими нормальную функцию печени, откорректированный по дозе показатель AUC0–inf составил 119, 107 и 180% для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно.Возраст, пол, раса. Популяционный фармакокинетический анализ не показал значимого влияния возраста, пола и расы на кажущийся клиренс ленватиниба.Исследования лекарственных взаимодействийВлияние других ЛС на ленватинибИнгибиторы CYP3A, P-gp и BCRP. В специализированном клиническом испытании кетоконазол (400 мг в течение 19 дней) увеличивал на 15% AUC и на 19% Cmax ленватиниба (однократная доза на 5-й день).Ингибиторы P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг однократно) увеличивал на 31% AUC и на 33% Cmax ленватиниба (однократная доза 24 мг).Индукторы CYP3A и P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг/сут в течение 21 дня) уменьшал на 18% AUC ленватиниба (однократная доза 24 мг на 15-й день). Cmax ленватиниба не изменялась.Влияние ленватиниба на другие ЛССубстраты CYP3A4 или CYP2C8. Не предполагается значительное взаимодействие при сопутствующем применении ленватиниба и мидазолама (субстрат CYP3A4) или репаглинида (субстрат CYP2C8).In vitro исследования с субстратами CYP или УДФ-ГТ. Ленватиниб ингибирует CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, однако маловероятно, что увеличение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов. Ленватиниб не ингибирует CYP2A6 и CYP2E1.Ленватиниб индуцирует CYP3A, однако маловероятно, что уменьшение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов.Ленватиниб непосредственно ингибирует УДФ-ГТ1A1 и УДФ-ГТ1A4. Клиническое значение этих взаимодействий неизвестно.Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9, УДФ-ГТ2B7 и альдегидоксидазу.Ленватиниб не индуцирует УДФ-ГТ1A1, УДФ-ГТ1A4, УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9 или УДФ-ГТ2B7.In vitro исследования с субстратами переносчиков ЛС. Ленватиниб ингибирует OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и BSEP. Клиническая значимость этих взаимодействий неизвестна. Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует OATP1B3.

Описаны случаи передозировки ленватиниба, включая его однократное применение в дозе 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендованную суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба, или протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию.RxList.comСпецифического антидота при передозировке ленватиниба нет. Из-за высокой степени связывания с белками плазмы не ожидается, что ленватиниб может быть выведен посредством диализа. Побочные реакции при применении однократной дозы ленватиниба 40 мг были аналогичными обычному профилю побочных действий, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Гиперчувствительность, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют), хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Информации о применении ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере 1 мес после завершения лечения.Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.Фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение ленватиниба крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.