Берлиприл-5

В одной таблетке содержится:

Действующее вещество: эналаприла малеат - 5,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, желатин, магния гидроксикарбонат, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат.

АПФ ингибитор

Эналаприл - гипотензивное средство, механизм действия которого связан с угнетением активности АПФ, приводящего к уменьшению образования ангиотензина II.

Эналаприл - это производное двух аминокислот: L-аланина и L-пролина. После всасывания эналаприл, принятый внутрь, гидролизуется до эналаприлата, который и ингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, снижение содержания которого в плазме крови ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (за счет устранения отрицательной обратной реакции на изменение продукции ренина) и снижению секреции альдостерона.

В связи с тем, что АПФ идентичен ферменту кининазе II, эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, оказывающего мощное вазопрессорное действие. Значение этого эффекта в механизме действия эналаприла окончательно не установлено. Антигипертензивное действие эналаприла связывают, в первую очередь, с подавлением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет важную роль в регуляции артериального давления (АД), однако, эналаприл оказывает антигипертензивное действие и у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и низкой активностью ренина плазмы крови.

На фоне применения эналаприла уровень АД снижается независимо от положения тела (как в положении "лежа", так и в положении "стоя") без существенного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Симптоматическая ортостатическая гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать несколько недель терапии. Резкая отмена эналаприла не сопровождалась подъемом АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно происходит через 2-4 часа после однократного приема эналаприла внутрь. Время наступления антигипертензивного действия обычно при приеме внутрь - 1 час, достигает максимума через 4-6 часов. Продолжительность действия зависит от дозы. При применении рекомендуемых доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты поддерживаются, по крайней мере, в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождается снижением периферического сосудистого сопротивления и увеличением сердечного выброса, при этом ЧСС не изменяется или изменяется незначительно. Увеличивается почечный кровоток, но скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не изменяется. Однако у пациентов с исходно низкой СКФ уровень ее обычно увеличивался.

У пациентов с диабетической/недиабетической нефропатией на фоне приема эналаприла уменьшались альбуминурия/протеинурия и выведение почками IgG.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками применение эналаприла сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и АД, увеличением сердечного выброса, при этом снижается ЧСС (обычно у пациентов с ХСН ЧСС увеличена). Также снижается давление заклинивания легочных капилляров. При длительном применении эналаприл повышает толерантность к физической нагрузке и снижает степень тяжести сердечной недостаточности, оцененные по критериям NYHA.

Эналаприл у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени замедляет ее прогрессирование, а также замедляет развитие дилатации левого желудочка. При дисфункции левого желудочка эналаприл снижает риск развития основных ишемических исходов (в том числе частоту развития инфаркта миокарда и число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии).

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, степень всасывания эналаприла составляет примерно 60%. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) эналаприла наблюдается в течение 1 часа после приема внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание. Эналаприл быстро и активно гидролизуется с образованием эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Сmах эналаприлата наблюдается через 3-4 часа после приема внутрь.

Период полувыведения (Т1/2) эналаприла при многократном применении составляет 11 часов. У пациентов с нормальной функцией почек равновесные концентрации эналаприлата в плазме крови достигались на 4-й день терапии.

Распределение

Связь с белками плазмы крови эналаприлата в диапазоне терапевтических доз составляет 60%.

Метаболизм

Кроме превращения в эналаприлатэналаприл не подвергается значительной биотрансформации.

Выведение

Эналаприлат в основном выводится почками. В моче преимущественно определяются эналаприлат (около 40% дозы) и неизмененный эналаприл (около 20%).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 40-60 мл/мин) после приема эналаприла в дозе 5 мг 1 раз в день площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) эналаприлата примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин) показатель AUC увеличивался примерно в 8 раз. Т1/2 эналаприлата после многократного применения при тяжелой почечной недостаточности удлиняется, а время достижения равновесного состояния уменьшается. Эналаприлат удаляется при гемодиализе, скорость выведения - 62 мл/мин.

Эссенциальная гипертензия любой степени тяжести.

Реноваскулярная гипертензия.

Сердечная недостаточность любой степени тяжести.

У пациентов с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности препарат Берлиприл® также показан для:

• повышения выживаемости пациентов,
• замедления прогрессирования сердечной недостаточности,
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности.

У пациентов без клинических симптомов сердечной недостаточности с дисфункцией левого желудочка препарат Берлиприл® показан для:

• замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности,
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Препарат Берлиприл® показан для:

• уменьшения частоты развития инфаркта миокарда,
• снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

• Гиперчувствительность к эналаприлу, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ.
• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим применением ингибиторов АПФ, наследственный ангионевротический отек Квинке или идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Порфирия.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как в состав препарата Берлиприл® входит лактоза.

Применение препарата Берлиприл® 5 во время беременности противопоказано.

Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативное лечение с применением гипотензивных препаратов с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных, за исключением случаев, когда применение ингибиторов АПФ является необходимым.

При подтверждении беременности применение препарата Берлиприл® 5 следует немедленно прекратить и назначить пациентке гипотензивные препараты другой группы с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных.

Эпидемиологические данные относительно риска возникновения врожденных пороков при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может сопровождаться отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии, олигогидрамниона и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Развитие олигогидрамниона, по-видимому, связано со снижением функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактурам конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких.

При применении препарата Берлиприл® 5 необходимо проинформировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

При невозможности отмены препарата Берлиприл® 5 в период беременности необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Берлиприл®5 5 для выявления возможного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии, контроля состояния почечной функции, а также костей черепа новорожденного с помощью ультразвукового исследования.

Эналаприл может быть удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа, теоретически посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и эналаприлат выделяются в грудное молоко в следовых количествах, но безопасность их не изучена. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат Берлиприл® принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Эссенциалъная гипертензия

В зависимости от степени тяжести АГ начальная доза составляет 10-20 мг 1 раз в сутки. При легкой степени АГ рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При других степенях АГ начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Поддерживающая доза - 1 таблетка 20 мг 1 раз в сутки. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента, но максимальная доза не должна превышать 40 мг в сутки.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов данной группы и АД, и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ. терапию начинают с низкой начальной дозы - 5 мг и менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями и состоянием пациента. Обычно эффективная доза - 20 мг препарата Берлиприл® 1 раз в сутки при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Берлиприл® у пациентов, которые незадолго до этого принимали диуретики (см. ниже подраздел "Сопутствующее лечение АГ диуретиками").

Сопутствующее лечение АГ диуретиками

После первого приема препарата Берлиприл® может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые принимают диуретики. Препарат рекомендуется применять с осторожностью, так как у данных пациентов может наблюдаться нарушение водно-электролитного баланса. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Берлиприл®. Если это невозможно, то начальную дозу препарата Берлиприл® следует снизить (до 5 мг или менее) для определения первичного эффекта препарата на АД. Далее дозу следует подбирать с учетом клинической картины и состояния пациента.

Почечная недостаточность

Должен быть увеличен интервал между приемами препарата Берлиприл® и/или уменьшена доза.

КК, мл/мин //Начальная доза, мг/сут

> 30 мл/мин - < 80 мл/мин //5-10 мг/сут

> 10 мл/мин - ≤ 30 мл/мин //2,5 мг/сут

≤ 10 мл/мин //2,5 мг/сут в дни диализа**

*См. разделы "С осторожностью", "Особые указания".

**Эналаприл подвергается диализу. Коррекция дозы в дни, когда диализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

Сердечная недостаточность, бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза препарата Берлиприл® у пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг. При этом применение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для определения первичного эффекта препарата на АД.

Для лечения сердечной недостаточности с выраженными клиническими проявлениями препарат Берлиприл® обычно применяется совместно с диуретиками и при необходимости с сердечными гликозидами.

В случае отсутствия симптоматической артериальной гипотензии (возникшей в результате лечения препаратом Берлиприл®) или после ее коррекции дозу препарата следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которая применяется либо однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы сердечной недостаточности. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью.

Как до, так и после начала лечения препаратом Берлиприл®, следует проводить регулярный контроль АД и функции почек (см. раздел "Особые указания"), поскольку сообщалось о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (более редко) возникновением острой почечной недостаточности (ОПН).

У пациентов, принимающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть снижена до начала лечения препаратом Берлиприл®. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата Берлиприл® не означает, что артериальная гипотензия повторно разовьется при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата.

При лечении препаратом Берлиприл® следует также контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Классификация частоты развития нежелательных реакций (HP), рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто ( ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия (включая апластическую и гемолитическую),

редко - нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, лимфоаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания:

нечасто - гипогликемия (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики:

часто - депрессия,

нечасто - бессонница, нервозность,

редко - необычные сновидения, нарушение сна.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головокружение,

часто - головная боль, обморок, изменение вкуса,

нечасто - сонливость, парестезия, вертиго, спутанность сознания.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

часто - боль в груди, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия,

нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда*, возможно вторичный по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - артериальная гипотензия,

нечасто - ощущение приливов к коже лица, ортостатическая гипотензия, инсульт*, возможно вторичный по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска,

редко - синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель,

часто - одышка,

нечасто - ринорея, боль в горле, охриплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма,

редко - инфильтраты в легких, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

очень часто - тошнота,

часто - диарея, боль в животе,

нечасто - кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость слизистой оболочки полости рта, пептическая язва,

редко - стоматит/афтозные язвы, глоссит,

очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), некроз печени (возможно с летальным исходом), холестаз (включая желтуху).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - кожная сыпь, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек, в т. ч. ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани,

нечасто - повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция,

редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, эритродермия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто - мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия,

редко - олигурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - импотенция:

редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - астения,

часто - повышенная утомляемость,

нечасто - чувство дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови,

нечасто - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия,

редко - повышение активности "печеночных" ферментов в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

* Показатели частоты встречаемости были сопоставимы с таковыми в группе плацебо и группах активного контроля в клинических исследованиях.

Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать некоторые или все из перечисленных симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Могут также возникать кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.

Симптомы: примерно через 6 часов после приема внутрь - выраженное снижение АД, вплоть до развития коллапса, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревога, кашель, судороги, ступор. После приема внутрь 300 мг и 440 мг эналаприла сывороточные концентрации эналаприлата в плазме крови превышали обычные терапевтические концентрации в 100 и в 200 раз соответственно.

Лечение: пациента следует перевести в положение "лежа на спине" с приподнятыми вверх ногами. В легких случаях показаны промывание желудка и прием внутрь активированного угля, в более тяжелых случаях - внутривенная инфузия 0,9% раствора натрия хлорида, плазмозаменителей, при необходимости - внутривенное (в/в) введение катехоламинов. Возможно выведение эналаприлата путем гемодиализа, скорость выведения - 62 мл/мин. Пациентам с брадикардией, устойчивой к терапии, показана имплантация водителя ритма. Следует тщательно контролировать сывороточное содержание электролитов и сывороточную концентрацию креатинина.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие добавки или калийсодержащие заменители пищевой соли

Хотя содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникнуть гиперкалиемия. Одновременное применение эналаприла и калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) может привести к гиперкалиемии.

При одновременном применении эналаприла с диуретиками, вызывающими потерю ионов калия (тиазидные или "петлевые" диуретики), могут нивелироваться симптомы гипокалиемии. Содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к уменьшению ОЦК и увеличению риска развития артериальной гипотензии во время начала терапии эналаприлом. Выраженное антигипертензивное действие можно уменьшить путем отмены диуретика, увеличения потребления воды или поваренной соли, а также при условии начала лечения эналаприлом с низкой дозы.

Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении эналаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик (такой как амилорид). Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется.

При необходимости одновременного применения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Другие гипотензивные средства

Аддитивный эффект может наблюдаться при одновременном применении эналаприла и другой гипотензивной терапии. Одновременное применение эналаприла с β-адреноблокаторами, метилдопой или блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) повышало выраженность антигипертензивного эффекта.

Одновременное применение эналаприла с α-, β-адреноблокаторами и ганглиоблокаторами должно проводиться под тщательным врачебным контролем.

Одновременное применение препарата Берлиприл® с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или другими вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией указанными группами препаратов. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в плазме крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Берлиприл® и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие ОПН. Данные эффекты обычно обратимы, тем не менее, одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Перед началом терапии необходимо восполнить ОЦК. Во время лечения рекомендуется контролировать функцию почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и бета-адреноблокаторы

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитиками и β-адреноблокаторами.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), средства для общей анестезии, наркотические средства

Одновременное применение некоторых средств для общей анестезии, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к усилению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Особые указания").

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития наблюдали преходящее повышение сывороточной концентрации лития и развитие интоксикации литием. Применение тиазидных диуретиков может привести к дополнительному повышению сывороточной концентрации лития и риска интоксикации литием при одновременном применении ингибиторов АПФ. Одновременное применение эналаприла с литием не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Препараты золота

Симптомокомплекс (нитратоподобные реакции), включающий ощущение "приливов" крови к коже лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, наблюдался в редких случаях при одновременном применении препаратов золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь) может приводить к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще гипогликемия развивалась в первые недели комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии указанными группами препаратов.

Этанол

Этанол усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты, содержащие ко-тримоксазол (сулъфаметоксазол + триметоприм)

При одновременном применении возрастает риск развития гиперкалиемии.

Иммунодепрессивные препараты, аллопуринол, прокаинамид

Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, получающих иммуносупрессивную терапию, терапию аллопуринолом или прокаинамидом, или имеющих комбинацию этих осложняющих факторов, особенно если есть нарушения функции почек в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется проведение мониторинга содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется проведение мониторинга содержания калия в сыворотке крови.

Эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Рацекадотрил (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи)

У пациентов, одновременно применяющих рацекадотрил, увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR, наблюдалось увеличение риска развития ангионевротического отека (см. раздел "Особые указания"), В начале терапии следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4) (глиптины) (например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин)

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия развивается редко у пациентов с неосложненной АГ. Артериальная гипотензия со всеми клиническими проявлениями может наблюдаться после первого приема препарата Берлиприл® у пациентов с гиповолемией, в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа. Развитие симптоматической артериальной гипотензии более вероятно у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения высоких доз диуретиков, гипонатриемии или нарушения функции почек. У таких пациентов лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача вплоть до оптимальной коррекции дозы препарата Берлиприл® и/или диуретика. Аналогичная тактика может применяться к пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых резкое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития выраженной артериальной гипотензии пациенту следует придать положение "лежа на спине", приподнять ноги и при необходимости в/в ввести 0,9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению препаратом Берлиприл® после стабилизации АД и ОЦК.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким АД возможно дополнительное его снижение при приеме препарата Берлиприл®. Этот эффект является предсказуемым и обычно не является основанием для прекращения терапии. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими симптомами, следует уменьшить дозы и/или отменить диуретик и/или препарат Берлиприл®.

Аортальный или митральный стеноз, ГОКМП

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с клапанной обструкцией и гипертрофией выносящего тракта левого желудочка. Не следует назначать пациентам с кардиогенным шоком и гемодинамически значимой обструкцией левого желудочка.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК < 80 мл/мин) начальную дозу препарата Берлиприл® следует подбирать, в первую очередь, с учетом КК, а затем - с учетом клинического ответа на лечение. У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии, при лечении препаратом Берлиприл® возможно развитие почечной недостаточности. Изменения обычно были обратимы после отмены препарата Берлиприл®.

У некоторых пациентов с АГ, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, наблюдалось незначительное и преходящее увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови при применении препарата Берлиприл® одновременно с диуретиком. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата Берлиприл® и/или отмена диуретика. Подобная ситуация указывает на возможность скрытого стеноза почечной артерии.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышен риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. На снижение функции почек могут указывать только незначительные изменения сывороточной концентрации креатинина. У таких пациентов лечение следует начинать с малых доз под тщательным наблюдением врача. Необходимо осторожно титровать дозу и контролировать функцию почек.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Берлиприл® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому лечение таких пациентов препаратом Берлиприл® не рекомендуется.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение эналаприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нарушение функции печени

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи и гепатита вплоть до развития фульминантного некроза печени. Механизм развития этого синдрома неизвестен. При появлении желтухи или значительном повышении активности "печеночных" ферментов в сыворотке крови необходимо немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ, установить тщательное наблюдение за пациентом и при необходимости провести необходимое лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, применявших ингибиторы АПФ, описаны случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения развивается редко. Препарат Берлиприл® необходимо с очень большой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями соединительной ткани (в том числе системной красной волчанкой, склеродермией), одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, а также с сочетанием этих факторов, особенно при существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. Если пациенты все же принимают препарат Берлиприл®, то рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекции необходимо немедленно обратиться к врачу.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Берлиприл®, зарегистрированы сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, голосовых складок и/или гортани в любое время после начала лечения. В случае развития таких симптомов следует немедленно отменить препарат Берлиприл® и наблюдать за пациентом до полного их исчезновения. Даже в случае наличия отека только языка, когда возникает только затруднение глотания без респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, так как применение антигистаминных средств и глюкокортикостероидов может оказаться недостаточным.

Ангионевротический отек гортани или языка может быть в очень редких случаях фатальным. Отек языка, голосовых складок или гортани могут привести к обструкции дыхательных путей, особенно после операции на дыхательных путях в анамнезе. При наличии отека языка, голосовых складок или гортани показана соответствующая терапия, которая может включать в себя: подкожное введение 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) (0,3-0,5 мл) и/или меры, направленные на восстановление проходимости дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота развития ангионевротического отека выше, чем среди пациентов другой расовой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме любого ингибитора АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Пациенты, одновременно применяющие ингибитор АПФ и ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), рацекадотрил, ингибиторы ДПП-4 (глиптины), в том числе, вилдаглиптин, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или отсутствием такового). Следует проявлять осторожность при назначении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и ингибиторов ДПП-4 (глиптинов), в том числе, вилдаглиптина, пациентам, уже принимающим ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации ядом перепончатокрылых

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, в редких случаях развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для профилактики таких реакций необходимо временно прекратить прием ингибитора АПФ при проведении процедур десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата, в редких случаях развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ

Вследствие повышения риска анафилактоидных реакций не следует применять препарат пациентам, находящимся на гемодиализе с применением высокопроточных полиакрилонитриловых мембран (AN69®), подвергающихся аферезу ЛПНП с помощью декстран сульфата. При необходимости проведения гемодиализа целесообразно применять диализные мембраны другого типа, либо гипотензивные препараты другой группы.

Гипогликемия

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Кашель

При применении препарата Берлиприл® может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, который исчезает после прекращения применения ингибиторов АПФ. что необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитора АПФ.

Хирургическое вмешательство, общая анестезия

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Берлиприл®.

При обширных хирургических вмешательствах или проведении общей анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать введением плазмозаменителей.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, так как они ингибируют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек данный эффект обычно незначительный.

Факторами риска развития гиперкалиемии являются: нарушения функции почек, гипоальдостеронизм, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей, применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков и заменителей пищевой соли, содержащих калий, может привести к значительному увеличению сывороточного содержания калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ. следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать содержание калия в сыворотке крови. Одновременное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью, под контролем содержания калия в сыворотке крови и контролем функции почек.

Литий

Одновременное применение солей лития и препарата Берлиприл® не рекомендуется.

Этнические особенности

Препарат Берлиприл®, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Берлиприл® содержит лактозу, поэтому он противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

При применении препарата Берлиприл® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно развитие головокружения вследствие резкого снижения АД, особенно после приема начальной дозы препарата Берлиприл® у пациентов, принимающих диуретики).

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.