Ипратерол-аэронатив

Ипратерол-аэронатив содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид &minus: м-холиноблокатор и фенотерол &minus: β2-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратерол-аэронатив содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор и фенотерол - &beta:2-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 15 % и более) отмечается в течение 15 минут, максимальный эффект достигается через 1-2 часа и продолжается у большинства пациентов до 6 часов после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует &beta:2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция бета1-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Этим объясняется бета-адренергическое (стимулирующее бета-адренорецепторы) влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, удлинение интервала QTс. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастическнх реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в более высоких дозах отмечалось усиление мукоцшшариого клиренса.

При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) системные эффекты отмечаются в случае применения доз, превышающих рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов p-адренорецепторов (бета-адреномиметиков) является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов (3-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена. При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронходилатирующий (бронхорасширяющий) эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Всасывание

Ипратропия бромид. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30 % от вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение несколько минут). Общая системная биодоступпость ипратропия бромида, применяемого ингаляционио, составляет 7-28 %.

Фенотерол. В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30 % активного вещества достигает нижних дыхательных путей, а остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в желудочно-кишечный тракт.

Всасывание носит двухфазный характер - 30 % фенотерола быстро всасывается с периодом полувыведения (Т1/2) 11 минут, и 70 % всасывается медленно с Т1/2 - 120 минут. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и фармакодинамической кривой «:время - эффект»:. Длительный (3-5 часов) бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после внутривенного введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке.

Распределение

Ипратропия бромид. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения во время состояния равновесной концентрации (Css) составляет примерно 176 л (~ 2,4 л/кг). Ипратропия бромид связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20 %). Ипратропия бромид, являющийся четвертичным амином, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Нет данных о возможности проникновения ипратропия бромида через плацентарный барьер и в грудное молоко. Не кумулирует.

Фенотерол. Фенотерол интенсивно распределяется по органам и тканям. Кажущийся объем распределения во время состояния равновесной концентрации составляет примерно 189 л («2,7 л/кг). Связь с белками плазмы 40-55 %. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Ипратропия бромид. Метаболизируется путем окисления, главным образом в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия бромида, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами и считаются неактивными.

Фенотерол. Мстаболизируется в печени. При проглатывании фенотерол подвергается биотрансформации вследствие эффекта «:первичного прохождения»: через печень. Проглоченное количество препарата не оказывает влияния на концентрацию активного вещества в плазме крови, достигаемую после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека происходит путем коныогации с глюкоронидами и сульфатами. После приема внутрь фенотерол метаболизируется преимущественно сульфатированием в стенке кишечника.

Выведение

Ипратропия бромид. Выводится преимущественно через кишечник, а также через почки. Около 25 % выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Фенотерол. Биотрансформации, включая выделение с желчыо, подвергается основная часть фенотерола - приблизительно 85 %. Выделение фенотерола с мочой (0,27 л/мин) соответствует приблизительно 15 % от среднего общего клиренса системно доступной дозы. Объем почечного клиренса свидетельствует о тубулярной секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации. После ингаляции дозированного аэрозоля в неизменном виде выделяется через почки 2 % дозы в течение 24 часов.

Фармакокинетика в различных группах

Фармакокинетика комбинации ипратропия бромида и фенотерола у пациентов с сахарным диабетом не изучена.

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хронический бронхит, осложненный или неосложненный эмфиземой).

Дозу следует подбирать индивидуально.

При отсутствии иных указаний врача рекомендуется применение следующих доз:

Взрослые и дети старше 6 лет:

Лечение приступов

В большинстве случаев для купирования симптомов достаточно двух ингаляционных доз аэрозоля. Если в течение 5 минут облегчения дыхания не наступило, можно использовать дополнительно 2 ингаляционные дозы.

Если эффект отсутствует после 4 ингаляционных доз и требуются дополнительные ингаляции, следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Прерывистая и длительная терапия: По 1-2 ингаляции на один прием, до 8 ингаляций в день (в среднем по 1-2 ингаляции 3 раза в день). При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Ипратерол-аэронатив следует применять у детей только по назначению врача и под контролем взрослых (см. раздел «:Особые указания»:).