Лекарства на основе Цертолизумаба пэгол

Ревматоидный артрит — лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет) в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными ЛС, включая метотрексат, или в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом. Было показано, что цертолизумаба пэгол при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.Болезнь Крона — лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии базисными противовоспалительными ЛС.Аксиальный спондилоартрит — лечение тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая анкилозирующий спондилит (тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение НПВС или при их непереносимости у взрослых) и аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации С-реактивного белка и/или с соответствующими изменениями при МРТ, при недостаточном ответе на терапию НПВС или при их непереносимости).Псориатический артрит — лечение активного псориатического артрита у взрослых в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию базисными противовоспалительными ЛС или в качестве средства монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

иммунодепрессивное
Цертолизумаба пэгол — ингибитор ФНОα. ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC90 составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина-альфа (ФНОβ).Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию липополисахаридиндуцированного синтеза ФНОα и ИЛ-1β.Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия с криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.ФармакодинамикаПовышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, ПГ, ФАТ, оксид азота.Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.На фоне лечения цертолизумаба пэголом пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах — как у всей популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.Применение цертолизумаба пэгола сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения цертолизумаба пэгола. На 12-й и 24-й нед лечения цертолизумаба пэголом у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение цертолизумаба пэголом, сообщали о значительном улучшении качества жизни.ФармакокинетикаВсасывание. После п/к введения Cmax цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола, равновесный Vd оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.Метаболизм. Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола в основном осуществляется почками.Выведение. Пегилирование (ковалентное присоединение полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению Т1/2 Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т1/2 целого антитела.Т1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении — от 9,21 до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 17 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 21 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.При сравнении пациентов с ревматоидным артритом, имеющих различную массу тела, показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов с массой тела 40 и 120 кг соответственно.Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.Особые группы пациентовНарушение функции почек. Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается, однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.Нарушение функции печени. Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.Пожилые пациенты (&ge.65 лет)Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.Пол. Пол пациентов не оказывал влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько бóльшая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на его фармакокинетику. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтическое преимущество применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало его клиренс в 3,6 раза.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы цертолизумаба пэгола. При п/к введении цертолизумаба пэгола в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. В случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу. сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации. сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA. одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта. возраст до 18 лет.

Категория действия на плод по FDA — B.Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 10 нед после его окончания.Активный трансплацентарный перенос IgG происходит за счет связывания Fc-фрагмента антитела с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab-фрагмента антитела и не содержит Fc-фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что во время беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc-фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab-фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc-фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc-фрагмента в трансплацентарном переносе.Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пэгола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол во время беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, пуповинной крови, а также крови новорожденных (N=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизумаба пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0,41–1,66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0,41–1,58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1,87–59,57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn-зависимой трансплацентарной передачи цертолизумаба пэгола.Поскольку данные хорошо контролируемых исследований цертолизумаба пэгола у беременных отсутствуют, его не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости.В связи с ингибированием ФНОα цертолизумаба пэгол, применяемый во время беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного.Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных неясна.Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 нед жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 нед наблюдения не было выявлено воздействие цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.Неустановлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что Ig способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение цертолизумаба пэголом необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.