Лекарства на основе Асунапревир

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:- с даклатасвиром — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b.- с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

противовирусное
ФармакодинамикаАсунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью в отношении других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина вируса гепатита C для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса гепатита С (IC50 для 1a составляет 0,7–1,8 нмоль. для lb — 0,3 нмоль), и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для генотипа 2 (2а: IC50 15 нмоль. 2b: IC50 78 нмоль) и генотипа 3 (3а: IC50 320 нмоль). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нмоль соответственно. В экспериментах по репликации вируса гепатита С в клетках асунапревир подавлял репликацию вируса гепатита С генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4. 1,2 и 230 нмоль соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а вируса гепатита С, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нмоль.Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B вируса гепатита С, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита С, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трех компонентной комбинации на клеточной модели репликации вируса гепатита С. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.Резистентность. Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита С генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны вируса гепатита С с заменами, обусловливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например ингибиторам NS5A комплекса репликации и NSSB полимеразы вируса гепатита С. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, не оказывают влияние на противовирусную активность асунапревира и на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155К, V36M+R155K и А156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.Были проведены исследования связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: у 4 из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. У 3 из 4 пациентов наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1а).Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имела замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру. замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79%) наблюдались вместе.Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1a, тогда как NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом гепатита С с генотипом 1b с неэффективностью терапии.ФармакокинетикаФармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент изменчивости, %) Cmax асунапревира составляло 572 (75%) нг/мл, AUC0–12 — 1887 (77%) нг·.ч/мл и Cmin — 47,6 (105%) нг/мл.Всасывание и биодоступность. Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1–4 ч после приема внутрь. AUC, Cmax, Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней после приема асунапревира внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для P-gp. Абсолютная биодоступность асунапревира составляет 9,3%.В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимое влияние на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Cmax и AUC на 34 и 20% соответственно. Tmax асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1,5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2,5 ч.Распределение. Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2B1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 (14С-асунапревир), VSS составлял 194 л. Связь с белками плазмы не зависела oт дозы (изучаемый диапазон от 200 до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляла более 99%.Метаболизм. Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму, в основном посредством изофермента CYP3A.Выведение. При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз 14С-асунапревира 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир — 7,5% дозы) и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами T1/2 варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг 14С-асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С, страдающих заболеванием почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение AUC асунапревира было на 10% ниже и Cmax — на 29% выше у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал отсутствие клинически значимого влияния клиренса креатинина на фармакокинетические параметры асунапревира.Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вирусом гепатита С с легкой (класс А), средней (класс B) и тяжелой (класс C) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax, AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (в 5. 9,8 и 32,9 раза соответственно) и с тяжелым нарушением функции печени (в 22,9. 32,1 и 76,5 раза соответственно) по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.Пожилые пациенты. У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако не выявлено клиническое влияние этого изменения на эффективность асунапревира.Пол. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Симптомов передозировки не описано.В клинических исследованиях фазы I при применении асунапревира у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг 2 раза в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки асунапревиром должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Асунапревир не должен применяться в виде монотерапии.Гиперчувствительность, средняя и тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированное заболевание печени.Одновременный прием с ЛС, клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6 и у которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин.Одновременный прием с ЛС, которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, невирапин.Одновременный прием с ЛС, которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и таким образом могут приводить к повышению концентрации и токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.Одновременный прием с ЛС, которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических анионов и таким образом могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Комбинация даклатасвир + асунапревирОтсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавиринПрименение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам, следует применять адекватную контрацепцию.