Лекарства на основе Вилантерол+Умеклидиния бромид

Поддерживающая бронхорасширяющая терапия, направленная на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких.

бронходилатирующее, м-холинолитическое, м-холинолитическое
ФармакодинамикаМеханизм действия. Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа м3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия ЛС после введения непосредственно в легкие.Фармакодинамические эффекты. В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности умеклидиния 55 мкг/доза наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) после первой дозы в 1-й день, при этом наблюдалось увеличение на 0,07 л через 15 мин по сравнению с плацебо (р<0,001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение первых 6 ч после применения ЛС в 1-й день, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,11 л при применении плацебо. Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение первых 6 ч после применения ЛС на 24-й нед, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,1 л при применении плацебо.Влияние умеклидиния в дозе 500 мг на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацинконтролируемом исследовании интервала QT у 103 здоровых добровольцев. После многократного применения умеклидиния в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось клинически значимое влияние на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).ФармакокинетикаВсасывание. У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния средняя Сmах достигалась через 5–15 мин. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% дозы с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–2-кратным накоплением. После ингаляции умеклидиния его системная экспозиция была пропорциональна дозе.RxList.comФармакокинетика умеклидиния носит линейный характер.Всасывание. Плазменные уровни умеклидиния могут не прогнозировать терапевтический эффект. После ингаляционного применения умеклидиния у здоровых добровольцев Сmах достигалась в течение 5–15 минут. После ингаляции умеклидиний всасывается главным образом из легких с минимальным вкладом абсорбции в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигается в течение 14 дней с накоплением в 1,8 раза.Распределение. После в/в введения здоровым добровольцам средний Vd составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составляло 89%.Метаболизм. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов, обладающих либо существенно более низкой фармакологической активностью, либо неустановленной фармакологической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.Лекарственное взаимодействие. Умеклидиний является субстратом переносчика P-gp и изофермента CYP2D6. У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияние верапамила на Сmах умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение средней AUC умеклидиния. Влияние генотипически медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.RxList.comУмеклидиний и изофермент CYP2D6 цитохрома Р450. Метаболизм умеклидиния in vitro опосредован главным образом изоферментом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимое различие системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) (в 8 раз выше одобренной в США дозы 62,5 мкг) после повторных ежедневных ингаляций у лиц с нормальным метаболизмом по CYP2D6 (сверхбыстрые, быстрые и замедленные метаболизаторы) и медленных метаболизаторов по CYP2D6.Выведение. Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после в/в введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества), было выведено кишечником. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества), через 168 ч. Выведение связанного с препаратом вещества кишечником после в/в введения указывает на выведение его с желчью. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней T1/2 из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.RxList.comВыведение. После в/в введения радиоактивно меченого умеклидиния баланс массы показал, что 58% радиоактивности определяется в фекалиях и 22% — в моче. Экскреция связанной с умеклидинием радиоактивности кишечником после в/в введения указывает на его выведение с желчью. После перорального приема здоровыми мужчинами бóльшая часть радиоактивности определялась в фекалиях (92% общей дозы) и менее 1% общей дозы — в моче, что предполагает незначительную пероральную абсорбцию. Эффективный T1/2 после применения 1 раз в сутки составляет 11 ч.Особые группы пациентовПожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе до 65 лет.Нарушение функции почек. При исследовании пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (Сmах и AUC). Отсутствуют признаки изменения связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.Нарушение функции печени. При исследовании пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по Чайлд-Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (Сmах и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.Другие группы пациентов. Данные популяционного анализа фармакокинетики показали, что коррекция дозы умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных ГКС или массы тела не требуется. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.RxList.comОсобые группы населения. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимое влияние возраста (от 40 до 93 лет), пола (69% мужчин), применения ГКС (48%), массы тела (от 34 до 161 кг) на системную экспозицию умеклидиния. Кроме того, не было никаких доказательств клинически значимого эффекта расы.

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке умеклидиния.Симптомы. Передозировка умеклидиния может вызывать развитие симптомов и признаков, соответствующих нежелательным реакциям, развивающимся при ингаляционном введении известных антагонистов мускариновых рецепторов (например сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия).RxList.comВысокие дозы умеклидиния могут приводить к развитию антихолинергических признаков и симптомов. Однако не отмечалось системных антихолинергических побочных эффектов после ингаляционной дозы до 1000 мкг умеклидиния (16 МРДЧ) 1 раз в день в течение 14 дней у пациентов с ХОБЛ.Лечение. В случае передозировки требуется поддерживающая терапия и при необходимости за больным обеспечивается соответствующее наблюдение.Дальнейшее лечение необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Гиперчувствительность, тяжелые аллергические реакции на белок молока (см. «Меры предосторожности»), возраст до 18 лет.

Фертильность. Данные по влиянию умеклидиния на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие умеклидиния на фертильность не обнаружено.Беременность. Данные по применению умеклидиния у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях не было выявлено прямое или косвенное вредное воздействие, относящееся к репродуктивной токсичности.Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.Период грудного вскармливания. Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.Решение об отмене ЛС или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.RxList.comКатегория действия на плод по FDA — C.Адекватные и строго контролируемые исследования применения умеклидиния у беременных женщин не проведены. Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.Неизвестно, экскретируется ли умеклидиний в молоко женщин. Учитывая, что многие ЛС проникают в молоко, следует проявлять осторожность при использовании умеклидиния у кормящих женщин. Поскольку нет данных контролируемых клинических исследований по применению умеклидиния у кормящих женщин, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от лечения умеклидинием, принимая во внимание важность ЛС для матери.П/к введение умеклидиния крысам в период лактации в дозах, примерно в 25 раз превышающих МРДЧ, привело к количественно определяемому уровню умеклидиния у 2 детенышей, что может указывать на проникновение в молоко.