Форсига

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг:

Ромбовидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» на другой стороне.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 10 мг содержит:

Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,30 мг, в пересчёте на дапаглифлозин 10 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 171,45 мг, лактоза безводная 50,00 мг, кросповидон 10,00 мг, кремния диоксид 3,75 мг, магния стеарат 2,50 мг, оболочка таблетки: Опадрай® II жёлтый 10,00 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный 4,00 мг, титана диоксид 2,35 мг, макрогол 3350 2,02 мг, тальк 1,48 мг, краситель оксид железа жёлтый 0,15 мг).

Механизм действия

Дапаглифлозин – мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нM), селективный и обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию, а также сохранять функцию почек. В клинических исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD было показано, что благоприятное влияние дапаглифлозина на сердце и почки зависит не только от снижения концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест HOMA, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с СД 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Кроме того, отмечалось кратковременное (в течение 3–7 дней) увеличение экскреции мочевой кислоты с мочой, сопровождавшееся устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

СД 2 типа

Улучшение контроля гликемии и снижение заболеваемости и смертности по причине сердечно-сосудистой патологии и осложнений со стороны почек являются неотъемлемой частью лечения СД 2 типа.

Для оценки эффективности контроля гликемии и безопасности препарата Форсига было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с СД 2 типа, в которых 4737 пациентов получали дапаглифлозин. 12 исследований предусматривали период лечения продолжительностью 24 недели, 8 исследований – дополнительный период долгосрочного лечения от 24 до 80 недель (общая продолжительность исследований – 104 недели), 1 исследование предусматривало период лечения продолжительностью 28 недель, и еще 1 исследование – период лечения продолжительностью 52 недели с дополнительными периодами долгосрочного лечения продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность СД 2 типа у пациентов варьировала от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов было нарушение функции почек легкой степени тяжести, 11% пациентов – нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужского пола, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% – к монголоидной расе, 4% – к негроидной расе, а 4% – к другим расовым группам. У 81% пациентов значение индекса массы тела (ИМТ) составило ≥ 27. Кроме того, было проведено два плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 12 недель у пациентов с СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензии.

Для оценки эффекта дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов DECLARE, в котором приняли участие 17160 пациентов с СД 2 типа с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или без него.

Контроль гликемии

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратами инсулина приводило к статистически значимому снижению массы тела через 24 недели (p < 0,0001, таблицы 3 и 4). Эти эффекты носили устойчивый характер в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) и в группе, получавшей плацебо, составила –2,22 кг. Через 102 недели разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии метформином и в группе, получавшей плацебо, и разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии инсулином и в группе, получавшей плацебо, составила –2,14 кг и –2,88 кг соответственно.

При применении в качестве добавления к терапии метформином в исследовании не меньшей эффективности с активным контролем дапаглифлозин приводил к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с применением глипизида (на –4,65 кг через 52 недели [p < 0,0001, таблица 2]), которое сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве комбинированной терапии с эксенатидом пролонгированного высвобождения привело к статистически значимо большему снижению массы тела по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности (таблица 7).

В исследовании с участием 182 пациентов с СД 2 типа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для оценки количественного состава тела продолжительностью 24 недели по данным измерений с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сочетании с метформином по сравнению с плацебо в комбинации с метформином было показано, соответственно, снижение массы тела и жировой массы тела, а не потеря мышечной массы или жидкости. В подисследовании с использованием магнитно-резонансной томографии применение препарата Форсига в комбинации с метформином проводило к количественному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с применением плацебо в комбинации с метформином.

Артериальное давление

На основании анализа объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по заранее предусмотренным переменным через 24 недели терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг было показано изменение систолического артериального давления (САД) на –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на –1,8 мм рт. ст. относительно исходного уровня по сравнению с изменением САД на –0,5 мм рт. ст. и ДАД на –0,5 мм рт. ст. в группе, получавшей плацебо. Сходные изменения наблюдались вплоть до 104 недели терапии.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению САД через 28 недель (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией дапаглифлозином (–1,8 мм рт. ст., p < 0,05) и монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

2 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью по 12 недель, в общей сложности, 1062 пациента с неадекватным контролем СД 2 типа и артериальной гипертензии (несмотря на предшествующую стабильную терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) в одном исследовании и ингибитором АПФ или БРА в сочетании с еще одним антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. Через 12 недель в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в сочетании со стандартной противодиабетической терапией привело к улучшению уровня HbA1c и снижению САД, скорректированному с учетом плацебо, в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно. В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2 через 24 недели терапия дапаглифлозином привела к снижению САД в положении сидя: – 4,8 мм рт. ст. по сравнению с –1,7 мм рт. ст. в группе плацебо (p < 0,05).

Абсорбция

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Сmax) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC для дапаглифлозина в равновесном состоянии после приема дапаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Сmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Тmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Препарат Форсига может приниматься как во время приема пищи, так и вне его.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Средний объем распределения дапаглифлозина в равновесном состоянии составил 118 л.

Метаболизм

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение

Средний период полувыведения из плазмы крови (T1/2) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при внутривенном введении составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14C-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности – 75% в моче и 21% – в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Линейность

Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а фармакокинетические свойства дапаглифлозина не изменялись с течением времени при многократном ежедневном приеме в течение до 24 недель/

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина в дозе 20 мг в течение 7 дней) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Неизвестно,оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД 2 типа или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировки дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) при применении у детей с СД 2 типа в возрасте от 10 до 17 лет были аналогичны соответствующим показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов с СД 2 типа.

Пол

У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность

Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела

Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела – снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Доклинические данные по безопасности

На основании данных, полученных в традиционных доклинических исследованиях (таких как исследования фармакологической безопасности, исследования токсичности при многократном введении, исследования генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследования репродуктивной токсичности), особых рисков для человека выявлено не было. В исследовании канцерогенности продолжительностью 2 года было показано, что дапаглифлозин не вызывает развития опухолей ни у мышей, ни у крыс при применении ни в одной из исследуемых доз.

Репродуктивная и онтогенетическая токсичность

Прямое применение дапаглифлозина у молодых крыс-отъемышей и непрямое воздействие на поздних сроках беременности (периоды времени, соответствующие второму и третьему триместрам беременности у человека с точки зрения внутриутробного развития почек у человека) и в период лактации связаны с повышенной частотой и (или) тяжелой степенью расширения почечных лоханок и почечных канальцев у потомства.

В исследовании токсичности на неполовозрелых животных при непосредственном применении дапаглифлозина у молодых крыс в возрасте от 21 до 90 дней о расширении почечных лоханок и почечных канальцев сообщалось при применении всех уровней доз, экспозиция у потомства при самой низкой испытуемой дозе превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека в ≥ 15 раз. Также при применении всех уровней доз наблюдали дозозависимое увеличение массы почек и макроскопические признаки гипертрофии почек. Расширение почечных лоханок и почечных канальцев, наблюдаемое у молодых животных, не было полностью обратимым в течение периода восстановления, составлявшего приблизительно 1 месяц.

В отдельном исследовании пренатального и постнатального развития препарат применяли у беременных самок крыс в период с 6 дня гестации до 21 дня постнатального периода, таким образом, потомство подвергали влиянию препарата как внутриутробно, так и во время лактации. (Оценку экспозиции дапаглифлозина в молоке и у потомства проводили в рамках дополнительного исследования.) Отмечалось увеличение частоты и тяжести расширения почечных лоханок у взрослого потомства самок, получавших препарат, но только в самой высокой испытуемой дозе (соответствующие экспозиции дапаглифлозина у самок и потомства превышали экспозицию, наблюдаемую у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека, соответственно в 1415 и 137 раз). Дополнительные признаки онтогенетической токсичности ограничивались снижением массы тела потомства и наблюдались только при применении доз ≥ 15 мг/кг/сутки (что соответствовало экспозиции у потомства, в ≥ 29 раз превышающей экспозицию, наблюдаемую у человека при применении препарата в максимальной рекомендуемой дозе).

Появление признаков токсичности для материнского организма отмечалось только при самой высокой испытуемой дозе и ограничивалось временным снижением массы тела и потребления пищи. Максимальная доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), в отношении онтогенетической токсичности (наименьшая испытуемая доза), соответствует кратной системной экспозиции у самок, приблизительно в 19 раз превышающей экспозицию, наблюдаемую у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека.

В дополнительных исследованиях эмбриофетального развития на крысах и кроликах дапаглифлозин применяли с интервалами, совпадающими с основными периодами органогенеза у каждого вида. Ни при одной из испытуемых доз у кроликов не наблюдалось признаков токсичности для материнского организма или признаков онтогенетической токсичности, наибольшая испытуемая доза соответствует кратной системной экспозиции, приблизительно в 1191 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека. При применении на крысах дапаглифлозин не вызывал эмбриолетального и тератогенного действия при экспозиции, до 1441 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

Нарушение функции почек

Из-за ограниченного опыта противопоказано начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с СКФ < 25 мл/мин.

Эффективность дапаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы зависит от функции почек и уменьшается у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

В одном исследовании у пациентов с СД 2 типа с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) нежелательные реакции в виде повышения концентраций креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью» и «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению артериального давления, отмеченному в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.

В случае интеркуррентных состояний, которые могут привести к cнижению ОЦК (например, желудочно-кишечные заболевания), рекомендуется тщательный мониторинг ОЦК (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит и концентрации электролитов). Временное прекращение лечения дапаглифлозином рекомендуется пациентам, у которых развивается гиповолемия, до ее коррекции (см. раздел «Побочные эффекты»).

Диабетический кетоацидоз

Сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза, включая угрожающие жизни и летальные случаи у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин. В ряде случаев клиническая картина состояния была нетипичной, с умеренным, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл), повышением концентрации глюкозы в крови.

Риск диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость.

При появлении этих симптомов пациентов следует немедленно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.

У пациентов с подозрением или диагнозом диабетического кетоацидоза лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение следует приостановить у пациентов, госпитализированных в связи с обширными хирургическими вмешательствами или острыми серьезными заболеваниями. У этих пациентов рекомендуется контролировать содержание кетоновых тел. Измерение концентрации кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить при нормализации концентрации кетоновых тел и стабилизации состояния пациента.

Перед назначением дапаглифлозина следует учитывать данные анамнеза пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу.

К группе возможного повышенного риска развития диабетического кетоацидоза относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с СД 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA-диабет) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с заболеваниями, которые приводят к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых снижены дозы препаратов инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в препаратах инсулина из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов SGLT2 у таких пациентов.

У пациентов с диабетическим кетоацидозом, возникшим во время лечения ингибитором SGLT2, не рекомендуется возобновление терапии ингибитором SGLT2, если не был выявлен и устранен другой явный провоцирующий фактор. В исследованиях дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа часто отмечался диабетический кетоацидоз. Дапаглифлозин противопоказан для лечения больных с сахарным диабетом 1 типа.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (также называемого гангреной Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы SGLT2 (см. раздел «Побочное действие»). Это редкое, но серьезное и потенциально угрожающее жизни явление, которое требует неотложного хирургического вмешательства и применения антибиотиков.

Пациентам рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у них появились боль, чувствительность при прикосновении, эритема или отек в области гениталий или области промежности в сочетании с лихорадкой и недомоганием. Следует помнить, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту.

При подозрении на гангрену Фурнье применение препарата Форсига должно быть прекращено и начато незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском инфекции мочевыводящих путей. Поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность приостановки терапии дапаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть повышен, и им чаще назначают диуретики.

Пожилые пациенты чаще имеют нарушение функции почек и/или получают лечение антигипертензивными препаратами, которые могут вызывать изменения функции почек, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1. Для пациентов пожилого возраста применимы те же рекомендации в отношении функции почек, что и для других пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Применение дапаглифлозина у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не изучалось.

Хроническая болезнь почек

Опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без СД 2 типа и альбуминурии отсутствует. Пациенты с альбуминурией могут получить больше пользы от лечения дапаглифлозином.

Ампутация нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь, пальцев стопы) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях применения ингибиторов SGLT2 у пациентов с СД 2 типа. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Оценка результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.

Лактоза

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции этот лекарственный препарат противопоказан.

Беременность

В связи с тем, что применение дапаглифлозина в период беременности не изучено, препарат противопоказан в период беременности. В случае диагностирования беременности терапия дапаглифлозином должна быть прекращена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

Внутрь, независимо от приёма пищи, не разжевывая.

Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).

СД 2 типа

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином), агонистом рецепторов ГПП-1 – эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином, препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина – 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

СД 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки

Применение у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

Эффективность дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа в отношении снижения уровня глюкозы крови зависит от функции почек и уменьшается у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)

рСКФ 45 или выше - Коррекции дозы не требуется.

рСКФ менее 45 до 25 - Коррекции дозы не требуется.Применение препарата Форсига не рекомендуется для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

рСКФ менее 25 - Противопоказано для начала терапии, однако пациенты могут продолжать терапию для уменьшения риска снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа - Противопоказано.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

Резюме профиля безопасностиВ клинических исследованиях более 15000 пациентов с СД 2 типа получали терапию дапаглифлозином.

СД 2 типа

В клинических исследованиях более 15000 пациентов с СД 2 типа получали терапию дапаглифлозином.

Первичная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно заданном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В исследовании сердечно-сосудистых исходов дапаглифлозина при СД 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 8569 пациентов получали плацебо при средней продолжительно сти терапии 48 месяцев. В целом, средняя экспозиция дапаглифлозина составила 30623 пациенто-года.

Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях, были генитальные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

В исследовании сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2368 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 18 месяцев. В исследуемую популяцию вошли пациенты с СД 2 типа и пациенты без диабета, а также пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2. В исследовании сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40% (DELIVER) 3126 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 3127 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 27 месяцев. В популяцию пациентов входили пациенты с СД 2 типа и без диабета, а также пациенты с рСКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании по оценке эффективности дапаглифлозина в отношении почечных исходов у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) 2149 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2149 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 27 месяцев. В исследуемую популяцию входили пациенты с СД 2 типа, без СД 2 типа, с рСКФ ≥ 25 и ≤ 75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (А/Кр мочи ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если рСКФ снижалась менее 25 мл/мин/1,73 м2. Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 типа, принимавших препарат один раз в сутки в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Фармакокинетические взаимодействияф

Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)), вероятно, заметно повышают концентрацию будесонида в плазме крови, поэтому следует избегать их одновременного применения. Если это невозможно, временной интервал между приемом ингибитора и будесонида должен быть как можно больше (см. раздел 4.4). У пациентов, принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, не рекомендуется применять препарат Симбикорт Турбухалер в качестве поддерживающей терапии и для купирования симптомов.

Мощный ингибитор CYP3A4 кетоконазол при применении в дозе 200 мг один раз в сутки повышал концентрацию будесонида в плазме крови при сопутствующем пероральном приеме (разовая доза 3 мг) в среднем в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 часов после применения будесонида концентрация повышалась в среднем только в 3 раза, это свидетельствует о том, что разделение времени применения может уменьшить повышение концентрации в плазме крови. Ограниченные данные об этом взаимодействии для высоких доз ингаляционного будесонида указывают на возможность выраженного повышения концентрации препарата в плазме (в среднем в 4 раза) в случае применения итраконазола 200 мг раз в сутки вместе с ингаляционным будесонидом (однократная доза 1000 мкг).

Фармакодинамические взаимодействия

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или ингибировать действие формотерола. Поэтому препарат Симбикорт не следует назначать вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если для этого нет веских причин.

Совместное применение хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадин) и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QTc и увеличивать риск желудочковой аритмии.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета2-адреномиметикам.

Совместное назначение ингибиторов моноаминоксидазы, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение артериального давления.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

Сопутствующий прием других бета-адренергических или антихолинергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное бронходилатирующее действие.

Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Гипокалиемия может быть результатом терапии бета2-агонистами и усиливаться при одновременном приеме производных ксантина, глюкокортикостероидов и диуретических препаратов (см. раздел 4.4).

Не было отмечено взаимодействия будесонида и формотерола с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых пациентов.

Общее указание

Дапаглифлозин противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. подраздел «Диабетический кетоацидоз» далее по тексту раздела).

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.