Действующее вещество Фосапрепитант в Зеленограде

Предупреждение острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметогенной или умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапией (в сочетании с другими противорвотными средствами).

противорвотное
ФармакодинамикаАктивным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих ЛС для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими ЛС, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ3-рецепторов (например ондансетрон) и ГКС дексаметазона.Электрофизиология сердца. В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc-интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc-интервала.Доля связанных мозговых NK1-рецепторов, оцененная ПЭТ. При однократной в/в дозе фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK1-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% через 48 ч и 75% через 120 ч. Доля связанных NK1-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.RxList.comДоля связанных NK1-рецепторов. В двух односторонних слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях множественных доз здоровые молодые люди получали пероральные дозы апрепитанта 10 мг (n=2), 30 мг (n=3), 100 мг (n=3) или 300 мг (n=5) 1 раз в день в течение 14 дней вместе с 2 или 3 людьми, получавшими плацебо. Как концентрация апрепитанта в плазме, так и занятость NK1-рецепторов в полосатом теле (corpus striatum) мозга, по данным ПЭТ, были оценены перед введением дозы и через 24 ч после последней дозы. При концентрациях апрепитанта в плазме »10 нг/мл и »100 нг/мл занятость рецепторов NK1 была »50 и »90% соответственно. Режим приема апрепитанта внутрь для предупреждения тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией, приводил к средним Cmin апрепитанта в плазме >500 нг/мл, и можно было бы ожидать, основываясь на соответствующей кривой, согласно уравнению Хилла, >95% занятости NK1-рецепторов в мозге. Однако занятость рецепторов для режима предупреждения тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией, или режима дозирования при постоперационной тошноте и рвоте не была определена. Кроме того, не была установлена взаимосвязь между занятостью рецепторов NK1 и клинической эффективностью апрепитанта. ФармакокинетикаВведение. После однократной в/в 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0–&infin. апрепитанта равна 35 мкг·.ч/мл и средняя Сmах апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.RxList.comАпрепитант после введения фосапрепитанта. После однократной в/в 15-минутной инфузии фосапрепитанта в дозе 115 мг у здоровых добровольцев среднее значение AUC0–&infin. апрепитанта было(35±14,3) мкг·.ч/мл, а среднее значение Сmах —(3,27±1,16) мкг/мл. Концентрация апрепитанта в плазме через 24 ч после в/в введения 115 мг фосапрепитанта была сходна с наблюдаемой после приема апрепитанта внутрь в дозе 125 мг.После однократной в/в 20-минутной инфузии фосапрепитанта в дозе 115 мг здоровым добровольцам среднее значение AUC0–&infin. апрепитанта составило(37,38±14,75) мкг·.ч/мл, а среднее значение Сmах —(4,15±1,15) мкг/мл.Распределение. Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Геометрическое среднее кажущегося Vss у человека составляет приблизительно 66 л. Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ (см. Фармакодинамика).RxList.comРаспределение. Фосапрепитант быстро превращается в апрепитант. Апрепитант более чем на 95% связывается с белками плазмы. Средний кажущийся Vss у человека составляет приблизительно 70 л. Апрепитант проходит через ГЭБ у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.Метаболизм. Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после в/в введения в течение 30 мин после окончания инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 и в незначительной степени с участием CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется посредством CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1. Метаболизм апрепитанта в значительной степени осуществляется путем окисления морфолинового кольца и боковых цепей. В плазме человека идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Все метаболиты, которые определялись в моче, фекалиях и плазме после в/в введения 100 мг 14С-фосапрепитанта, также наблюдались после перорального приема 14С-апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.RxList.comМетаболизм. Фосапрепитант быстро превращается в апрепитант при инкубации in vitro с препаратами печени крыс, собак и человека. Кроме того, фосапрепитант подвергается быстрой и почти полной конверсии в апрепитант в препаратах S9-фракции, полученных из других человеческих тканей, включая почки, легкие и подвздошную кишку. Таким образом, очевидно, превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных внепеченочных тканях в дополнение к печени. У человека в/в введенный фосапрепитант быстро превращался в апрепитант — в течение 30 мин после окончания инфузии.Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. In vitro исследования с использованием микросом печени человека показали, что апрепитант метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в незначительной степени — CYP1A2 и CYP2C19. Метаболизм апрепитанта осуществляется в значительной степени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях. Не обнаружено участие изоферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 в метаболизме апрепитанта. У здоровых молодых взрослых в течение 72 ч после однократной пероральной дозы 300 мг 14C-апрепитанта в плазме определяется примерно 24% радиоактивности, что указывает на значительное присутствие в плазме метаболитов. В плазме крови человека было идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые проявляли только слабую активность.Выведение. После однократного в/в введения 100 мг 14С-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в фекалиях. Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный T1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до13 ч.Фармакокинетика у особых групп пациентовПол. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0–24 и Сmах для апрепитанта были на 9 и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а Тmах отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекция дозы на основании половой принадлежности не требуется.RxList.comПол. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0–24 и Сmах были на 14 и 22% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, величины Тmах у женщин и мужчин были примерно одинаковы. Эти различия не являются клинически значимыми. Коррекция дозы на основании половой принадлежности не требуется.Раса. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0–24 ч приблизительно на 27 и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. Сmах на 19 и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показано увеличение AUC0–24 и Сmах на 74 и 47% соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Коррекция дозы на основании расовой принадлежности не требуется.RxList.comРаса. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0–24 и Сmах были приблизительно на 42 и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы. AUC0–24 и Сmах были на 62 и 41% выше у азиатов по сравнению с пациентами европеоидной расы. Различий в величинах AUC0–24 и Сmах у пациентов европеоидной расы по сравнению с афроамериканцами не отмечено. Найденные различия не являются клинически значимыми. Коррекция дозы на основании расовой принадлежности не требуется.Пожилые пациенты. После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-й день и 80 мг/день со 2-го по 5-й дни AUC0–24 апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Cmax была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.Детский возраст. Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.Индекс массы тела (ИМТ). ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.Печеночная недостаточность. Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияние печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант.Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 3-й дни AUC0–24 апрепитанта была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших апрепитант в том же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0–24 апрепитанта была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших апрепитант в том же режиме. Эти различия в AUC0–24не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекция дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUC0–&infin. для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а Cmax была снижена на 32% по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC0–&infin. для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Cmax — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 ч после приема дозы, не оказывал значительное влияние на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы. Коррекция дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки фосапрепитанта отсутствует. При однократном введении добровольцам фосапрепитанта в дозе до 200 мг в/в или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была показана хорошая переносимость апрепитанта при его назначении пациентам в дозе 375 мг 1 раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы 375 мг в 1-й день и 250 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й дни.Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.RxList.comСимптомы. В рандомизированном контролируемом испытании 13 пациентов применяли фосапрепитант для инъекций в дозе 150 мг и по меньшей мере одну дозу апрепитанта внутрь — 125 или 80 мг. Три пациента сообщили о побочных реакциях, которые были схожи с теми, которые наблюдались во всей исследуемой популяции.Лечение. Отмена ЛС, поддерживающая терапия и контроль состояния пациента. В связи с противорвотными действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, могут оказаться неэффективны. Специфическая информация по устранению симптомов передозировки фосапрепитанта или апрепитанта отсутствует. Апрепитант не выводится с помощью гемодиализа.

Гиперчувствительность к фосапрепитанту или апрепитанту, одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), беременность, возраст до 18 лет.

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению фосапрепитанта у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Фосапрепитант следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие ЛС выделяются с грудным молоком, и в связи с риском побочных эффектов на грудного ребенка вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения ЛС следует решать с учетом необходимости фосапрепитанта для матери.RxList.comКатегория действия на плод по FDA — B.Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).Апрепитант — активный метаболит фосапрепитанта — экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения фосапрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).