Действующее вещество Ралтегравир в Серпухове

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей в возрасте 2–11 лет (жевательная форма) и у взрослых, детей и подростков, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг (форма для проглатывания), ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

антиретровирусное
ФармакодинамикаРалтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.МикробиологияПри плазменной концентрации (31±20) нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (IC95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирусинфицированной культурой клеток. IC95 достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митогенактивированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В-подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В-подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с IC50 = 5–12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (IC95 = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, ралтегравира и НИОТ (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ННИОТ (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на H), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, H или R) в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой — элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают бóльшую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.Влияние на электрофизиологическую активность сердца или показатели ЭКГВ плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияние на продолжительность интервала QTc, несмотря на то что Сmax ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.ФармакокинетикаВсасывание. Ралтегравир быстро всасывается после приема натощак, Сmax в плазме крови определяется примерно через 3 ч. Значения AUC и Сmax ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 1600 мг. Значения С12 ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 800 мг и — в несколько меньшей степени в диапазоне от 100 до 1600 мг. При режиме приема 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции ралтегравира, значение С12 — в пользу незначительной кумуляции. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для AUC0–12 составляло 14,3 мкмоль/ч×л, значение С12 — 142 нмоль/л.Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.Распределение. Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через ГЭБ в заметной степени.В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании — 3% (от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3–6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.Метаболизм и выведение. Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента УДФ-ГТ, полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы T1/2 ралтегравира составляет около 9 ч, бóльшая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.Особые группы пациентовПол. Пол не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.Возраст. В исследованиях у пациентов от 18 лет и старше не была обнаружена значимая зависимость фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.Дети и подростки. По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев, жевательная форма ралтегравира обладает более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с формой для проглатывания. В этом исследовании применение жевательной формы с пищей, содержащей высокое содержание жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению Сmax на 62% и повышению C12 на 188% по сравнению с приемом натощак. Прием жевательной формы ралтегравира с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику ралтегравира, поэтому такая форма может применяться независимо от приема пищи.Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей и подростков сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.Расово-этнические группы. Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.Печеночная недостаточность. Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы ралтегравира при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.Почечная недостаточность. На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать его накануне сеанса диализа не рекомендуется.Полиморфизм УДФ-ГТ1А1. Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1, отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% ДИ: 0,96. 2,09).

Специфических симптомов передозировки ралтегравира не выявлено.Ралтегравир хорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1600 мг 1 раз в сутки и 800 мг 2 раза в сутки без проявлений токсичности.Однократный прием дозы 1800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг 2 раза в сутки, а также при приеме с ЛС, увеличивающими его экспозицию на 50–70% (например тенофовир и атазанавир). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке ралтегравира нет.

Повышенная чувствительность. беременность. период лактации. детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг (жевательная форма) и до 6 лет и масса тела до 25 кг (форма для проглатывания).

Категория действия на плод по FDA — C.Контролируемых исследований ралтегравира у беременных не проводилось, поэтому ралтегравир противопоказан к применению во время беременности.Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении ралтегравира в суточной дозе 600 мг/кг его концентрация в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ-инфекции детям. При необходимости применения ралтегравира в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.