Действующее вещество Венлафаксин в Наро-Фоминске

По данным Госреестра1, венлафаксина гидрохлорид в форме таблеток, таблеток/капсул пролонгированного действия, капсул с модифицированным высвобождением показан при депрессии (лечение, профилактика рецидивов).По данным Physicians Desk Reference (2009)2, венлафаксина гидрохлорид в форме таблеток с немедленным высвобождением показан для лечения депрессии. Венлафаксина гидрохлорид в форме капсул с модифицированным высвобождением показан для лечения депрессии, генерализованного тревожного расстройства, социальных фобий, панического расстройства.

антидепрессивное
Антидепрессивное действие венлафаксина у человека обусловлено усилением нейромедиаторной активности в ЦНС. В доклинических исследованиях показано, что венлафаксин и его активный метаболит — O-дезметилвенлафаксин (OДВ) являются сильными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и ОДВ in vitro не имеют значимого сродства к мускариновым, гистаминергическим, альфа1-адренергическим рецепторам, не обладают способностью ингибировать МАО.ФармакокинетикаПосле приема внутрь венлафаксин хорошо абсорбируется и экстенсивно метаболизируется в печени. После приема разовой дозы абсорбируется по меньшей мере 92%, абсолютная биодоступность составляет около 45% (вследствие пресистемного метаболизма). Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию и биотрансформацию венлафаксина.Высвобождение венлафаксина из лекарственной формы с замедленным высвобождением происходит путем диффузии через мембрану сфероидов и не зависит от pH. При приеме венлафаксина гидрохлорида в форме капсул с модифицированным высвобождением (150 мг 1 раз в сутки) обычно отмечаются более низкие значения Cmax (150 нг/мл для венлафаксина и 260 нг/мл для ОДВ) и более высокие значения Тmax (5,5 ч для венлафаксина и 9 ч для ОДВ), чем при приеме таблеток с немедленным высвобождением (Cmax венлафаксина при приеме 75 мг дважды в сутки составляет 225 нг/мл, ОДВ — 290 нг/мл), Тmax — 2 ч (венлафаксин) и 3 ч (ОДВ). При приеме равных суточных доз венлафаксина гидрохлорида либо в форме таблеток с немедленным высвобождением (как в два, так и в три приема), либо в форме капсул с модифицированным высвобождением экспозиции (AUC) венлафаксина и ОДВ были сопоставимы при обоих режимах дозирования, а колебания плазменных уровней венлафаксина и ОДВ были незначительно меньше при приеме в форме капсул. Следовательно, капсулы с модифицированным высвобождением обеспечивают более низкую скорость, но одинаковую степень абсорбции венлафаксина в сравнении с таблетками с немедленным высвобождением.Связывание с белками плазмы составляет 27%±2% (венлафаксин, в диапазоне концентраций от 2,5 до 2215 нг/мл) и 30%±12% (ОДВ, в диапазоне концентраций от 100 до 500 нг/мл).Метаболизируется главным образом с образованием единственного фармакологически активного метаболита (ОДВ), а также нескольких неактивных — N-дезметилвенлафаксин, N,O-дидезметилвенлафаксин и др.Экстенсивные/слабые метаболизантыВ in vitro исследованиях показано, что O-деметилирование венлафаксина с образованием ОДВ происходит с участием изофермента CYP2D6. Это было подтверждено и в клиническом исследовании, показавшем, что пациенты с низким уровнем CYP2D6 («слабые метаболизанты») имели повышенные плазменные уровни венлафаксина и пониженные уровни ОДВ в сравнении с людьми с нормальным уровнем CYP2D6 («экстенсивные метаболизанты»). Однако не ожидается клинически значимых различий при применении венлафаксина у слабых и экстенсивных метаболизантов, т.к. общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ (венлафаксин+ОДВ) была сходной в обеих группах, а фармакологическая активность и эффективность венлафаксина и ОДВ примерно одинаковы.Равновесные концентрации в плазме как венлафаксина, так и ОДВ достигаются в течение 3 дней многократного приема. Фармакокинетика венлафаксина и ОДВ носит линейный характер в диапазоне принимаемых суточных доз 75–450 мг/сут (при приеме каждые 8 ч). Плазменный клиренс, T1/2 и объем распределения в равновесном состоянии были неизменными как для венлафаксина, так и для ОДВ после приема многократных доз. В равновесном состоянии плазменный клиренс венлафаксина и ОДВ составляли 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг, T1/2 — 5±2 ч и 11±2 ч, объем распределения — 7,5±3,7 л/кг и 5,7±1,8 л/кг соответственно.Выводится преимущественно почками: примерно 87% дозы выводится с мочой в течение 48 ч (5% — в неизмененном виде, 29% — в виде неконъюгированного ОДВ, 26% — в виде конъюгированного ОДВ, 27% — в виде других неактивных метаболитов).Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовВозраст и полДанные популяционного фармакокинетического анализа у 404 пациентов, принимавших венлафаксин при проведении 2-х исследований (включая прием препарата дважды и трижды в сутки), свидетельствуют о том, что возраст и пол не оказывают влияния на фармакокинетические параметры венлафаксина.Нарушение функции печениУ 9 пациентов с циррозом печени после приема венлафаксина фармакокинетические параметры были значительно изменены: наблюдалось удлинение Т1/2 (примерно на 30%) и снижение клиренса (примерно на 50%) венлафаксина, для ОДВ — Т1/2 удлинялся примерно на 60%, клиренс снижался на 30%. Отмечалась широкая вариабельность этих параметров у пациентов. У троих больных с тяжелым циррозом наблюдалось более значительное снижение клиренса венлафаксина (около 90%).Во втором исследовании венлафаксин применяли внутрь и в/в у здоровых лиц (n=21), а также у лиц с легкой (Child-Pugh A, n=8) и средней (Child-Pugh B, n=11) степенью печеночной недостаточности. При пероральном приеме у пациентов с нарушениями функции печени отмечалось повышение биодоступности в 2–3 раза, удлинение Т1/2 примерно в 2 раза и снижение клиренса более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми людьми. Отмечалась широкая вариабельность этих параметров у пациентов.Нарушение функции почекУ пациентов с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–70 мл/мин) было отмечено увеличение Т1/2 венлафаксина примерно на 50% и снижение клиренса примерно на 24%. Фармакокинетические параметры ОДВ изменялись следующим образом: Т1/2 увеличивался примерно на 40%, тогда как значения клиренса оставались нормальными. У пациентов, находящихся на диализе, Т1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 180%, а клиренс снижался на 57%, для ОДВ отмечались удлинение Т1/2 примерно на 142% и снижение клиренса примерно на 56%. Наблюдалась вариабельность этих параметров.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьВ исследованиях канцерогенности на мышах и крысах при введении животным венлафаксина в дозах до 120 мг/кг/сут в течение 18 мес (мыши) и 24 мес (крысы) не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей.Венлафаксин и/или его метаболит ОДВ не проявляли мутагенной активности в ряде тестов in vivo и in vitro, в т.ч. в тесте Эймса с использованием бактериальных штаммов Salmonella typhimurium, в тесте генных мутаций на клетках млекопитающих, в тесте обмена сестринских хроматид и др. Однако отмечен кластогенный эффект в in vivo тесте хромосомных аберраций на клетках костного мозга у самцов крыс, получавших дозы, эквивалентные 200 МРДЧ (при расчете в мг/кг) или 50 МРДЧ (при расчете в мг/м2). данный эффект не проявлялся при дозах, эквивалентных 67 МРДЧ (мг/кг) или 17 МРДЧ (мг/м2).В исследованиях на крысах не выявлено влияния на фертильность у самок и самцов крыс при введении животным внутрь доз, превышающих МРДЧ до 8 раз (мг/кг) или до 2 раз (мг/м2).Злоупотребление и зависимостьВ исследованиях in vitro показано, что венлафаксин фактически не обладает сродством к опиоидным и бензодиазепиновым рецепторам, а также к рецепторам фенциклидина и глутаматным N-метил -D-аспартат (NMDA)-рецепторам. В экспериментальных исследованиях не было выявлено значимой стимуляции ЦНС (у грызунов), а также не отмечено значимого возбуждающего или угнетающего действия на ЦНС (у приматов). В ходе клинических исследований венлафаксина не было отмечено случаев злоупотребления. Однако эти наблюдения не были систематичными, поэтому требуется внимательное наблюдение за пациентами, у которых в анамнезе отмечено злоупотребление лекарственными средствами.Клинические испытанияТаблетки с немедленным высвобождениемКраткосрочные испытанияЭффективность венлафаксина гидрохлорида при лечении депрессии была установлена в 5 плацебо-контролируемых краткосрочных испытаниях. Четыре из этих испытаний имели длительность 6 нед и включали амбулаторных пациентов с большой депрессией (в соответствии с критериями DSM-III или DSM-III-R): в 2-х исследованиях принимаемые пациентами дозы были в диапазоне от 75 до 225 мг/сут (прием трижды в сутки). в 3-м дозы были фиксированными — 75. 225 и 375 мг/сут (прием трижды в сутки). в 4-м использовали дозы 25. 75 и 200 мг/сут (прием дважды в сутки). Срок 5-го исследования составлял 4 нед, в исследование были включены пациенты с диагнозом большая депрессия с меланхолией (в соответствии с критериями DSM-III-R), проходившие лечение в стационаре и получавшие венлафаксин в дозах от 150 до 375 мг/сут (прием трижды в сутки).В этих пяти исследованиях венлафаксина гидрохлорид значительно превосходил плацебо по крайней мере по двум из трех оценок по психометрическим шкалам: итоговый показатель по Шкале Гамильтона для оценки депрессии, показатель оценки настроения по Шкале Гамильтона и показатель оценки тяжести заболевания по Шкале общего клинического впечатления. В исследованиях у амбулаторных больных наиболее оптимальными (в сравнении с плацебо) были дозы от 75 до 225 мг/сут, в то время как у больных в стационаре более эффективными оказались дозы около 350 мг/сут. Данные 2-х исследований с фиксированными дозами свидетельствуют о взаимосвязи «доза-ответ» в диапазоне доз 75–225 мг/сут, тогда как при дозах свыше 225 мг/сут повышения эффективности при увеличении дозы не наблюдалось.Анализ данных, полученных в клинических исследованиях, не выявил влияния возраста или пола пациентов на эффективность лечения (специальных исследований эффективности у пожилых пациентов не проводили. примерно 2/3 включенных в исследования пациентов были женского пола).Длительные исследованияЭффективность венлафаксина гидрохлорида (форма венлафаксина с немедленным высвобождением, таблетки) в качестве поддерживающей терапии при лечении рекуррентного депрессивного расстройства у амбулаторных больных (являющихся респондерами после 26-недельного начального лечения, т.е. ответивших на терапию, в соответствии с оценкой по психометрическим шкалам) была оценена в одном плацебо-контролируемом исследовании длительностью до 52 нед. У респондеров, продолживших терапию венлафаксином в тех же дозах, рецидивов было существенно меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо.Капсулы с модифицированным высвобождениемБольшое депрессивное расстройствоКраткосрочные испытанияЭффективность венлафаксина гидрохлорида при лечении депрессии была установлена в двух плацебо-контролируемых, краткосрочных (8- и 12-недельное) исследованиях с использованием различных диапазонов доз у взрослых пациентов с большой депрессией (в соответствии с критериями DSM-III-R или DSM-IV), лечившихся амбулаторно. В 12-недельном исследовании пациентам назначались дозы от 75 до 150 мг/сут (средняя доза, рассчитанная по завершении исследования, составила 136 мг/сут), в 8-недельном исследовании использовали дозы 75–225 мг/сут (средняя доза по завершении исследования — 177 мг/сут). Выраженность симптоматики у пациентов регистрировалась с использованием различных оценочных шкал (в т.ч. Шкала Гамильтона, Шкала Монтгомери — Асберг, Шкала общего клинического впечатления). В обоих исследованиях венлафаксина гидрохлорид превосходил плацебо, а также был значительно лучше плацебо при оценке некоторых показателей по Шкале Гамильтона, включая показатель тревоги/соматизации, когнитивных нарушений, ретардации, психической тревоги.Эффективность применения венлафаксина в форме капсул с модифицированным высвобождением при лечении депрессии у госпитализированных пациентов не изучена в достаточной мере.Длительные исследованияЭффективность венлафаксина гидрохлорида (форма венлафаксина модифицированного высвобождения, капсулы) в поддерживающей терапии при лечении депрессии (большое депрессивное расстройство по критериям DSM-IV) у амбулаторных больных (ответивших на начальную 8-недельную терапию венлафаксином, т.н. респондеры, в соответствии с оценкой по соответствующим шкалам) была оценена в одном плацебо-контролируемом исследовании длительностью до 26 нед. У респондеров, продолживших терапию венлафаксином, рецидивов было существенно меньше, чем в группе плацебо.Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)Эффективность венлафаксина гидрохлорида в форме капсул с модифицированным высвобождением при лечении ГТР (по критериям DSM-IV) у амбулаторных пациентов была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами (в первом — 75, 150 и 225 мг/сут. во втором — 75 и 150 мг/сут) и в двух 6-месячных плацебо-контролируемых исследованиях, одно из которых было с фиксированными дозами, другое — с использованием диапазона доз.Социальные фобии (СФ)Эффективность венлафаксина гидрохлорида в форме капсул с модифицированным высвобождением была установлена в четырех двойных слепых 12-недельных мультицентровых, плацебо-контролируемых испытаниях, а также в одном двойном слепом 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании, при лечении СФ (по критериям DSM-IV) у взрослых пациентов в амбулаторных условиях с использованием диапазона доз 75–225 мг/сут.Паническое расстройствоЭффективность венлафаксина гидрохлорида в форме капсул с модифицированным высвобождением была установлена в двух двойных слепых 12-недельных мультицентровых плацебо-контролируемых испытаниях (с использованием диапазона доз 75–150 мг/сут в одном исследовании и 75–225 мг/сут — в другом) при лечении панического расстройства с/без агорафобии (по критериям DSM-IV) у взрослых пациентов в амбулаторных условиях.Применение у пациентов пожилого возрастаВ плацебо-контролируемых премаркетинговых испытаниях эффективности венлафаксина (в форме капсул с модифицированным высвобождением) среди пациентов с депрессией, ГТР, СФ и паническим расстройством примерно 4%(14/357), 6%(77/1381), 1%(10/819) и 2%(16/1001) пациентов были в возрасте 65 лет и старше. При проведении исследований Фазы 2 и Фазы 3 из 2897 пациентов с депрессией, получавших венлафаксин (в форме таблеток с немедленным высвобождением), 12%(357) пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В этих исследованиях в целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения венлафаксина у пациентов этой возрастной группы по сравнению с пациентами молодого возраста. Однако нельзя исключать возможность повышенной чувствительности к ЛС у некоторых больных. Как и при лечении другими антидепрессантами, на фоне приема венлафаксина были отмечены несколько случаев развития гипонатриемии и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (как правило, у пожилых пациентов).

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS и др.), синусовая и желудочковая тахикардия, брадикардия, гипотензия, головокружение, нарушение сознания различной степени выраженности (от сонливости до комы), судороги, вплоть до летального исхода.Лечение: применение активированного угля, индукция рвоты, промывание желудка (для уменьшения всасывания). Поддержание проходимости дыхательных путей для обеспечения адекватной вентиляции и оксигенации. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг ритма сердца и других жизненно важных функций, симптоматическая и поддерживающая терапия. Эффективность таких мероприятий как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови маловероятна. Специфического антидота нет.В постмаркетинговых исследованиях случаи передозировки венлафаксина отмечались преимущественно при одновременном приеме алкоголя и/или других лекарственных средств.

Гиперчувствительность, одновременный прием ингибиторов МАО (см. «Меры предосторожности»).

При беременности использование возможно только в случае крайней необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено).Категория действия на плод по FDA — C.Тератогенные эффекты. Венлафаксин не вызывал пороков развития у потомства крыс и кроликов, получавших его в дозах, до 11 раз (крысы) или 12 раз (кролики) превышающих МРДЧ (при расчете в мг/кг), или в 2,5 раза (крысы) и 4 раза (кролики) выше МРДЧ (при расчете в мг/м2). Однако у крыс (если венлафаксин начинали давать во время беременности и продолжали до окончания периода вскармливания) отмечалось снижение массы тела детенышей, повышение числа мертворожденных детенышей, увеличение смертности детенышей в первые 5 дней вскармливания. Причина этих смертей неизвестна, эти эффекты наблюдались при дозах в 10 раз (мг/кг) или 2,5 раза (мг/м2) превышавших МРДЧ. Не отмечалось влияния на смертность детенышей у крыс при дозах, превышающих МРДЧ в 1,4 раза (мг/кг) или в 0,25 раз МРДЧ (мг/м2).Нетератогенные эффекты. При назначении венлафаксина в III триместре беременности врач должен тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от его применения. В клинической практике был отмечен целый ряд неблагоприятных эффектов у новорожденных, если их матери принимали венлафаксин, другие ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина или СИОЗС, до или непосредственно перед родами, в т.ч. респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильная температура тела, рвота, гипогликемия, гиперрефлексия, тремор, возбудимость, непрерывный плач. Эти неблагоприятные эффекты связаны или с прямым токсическим влиянием или, возможно, являются проявлением синдрома отмены (discontinuation effects) у новорожденного. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина была схожа с серотониновым синдромом.Эффект венлафаксина гидрохлорида на роды и родоразрешение у человека неизвестен.Венлафаксин и его активный метаболит ОДВ проникают в грудное молоко женщин. Учитывая потенциальный риск серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение ЛС (в соответствии с важностью ЛС для матери).