Действующее вещество Регорафениб в Мытищах

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми ЛС, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS. неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

противоопухолевое
ФармакодинамикаМеханизм действияРегорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAVv600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект этого ЛС связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб оказывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты этого ЛС в организме человека (М2 и М5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.ФармакокинетикаВсасываниеПосле приема регорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.Среднее значение Сmax регорафениба в плазме крови составляет »2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после его однократного приема в дозе 160 мг.Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) достигается при его приеме после завтрака с низким содержанием жиров в сравнении с применением после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак. По сравнению с приемом натощак, экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. В сравнении с приемом натощак, экспозиция метаболитов М2 и М5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.RxList.comВсасываниеПосле однократного приема регорафениба в дозе 160 мг больными с сóлидными опухолями среднее геометрическое значение Cmax регорафениба в плазме составляет 2,5 мкг/мл и достигается приблизительно в течение 4 ч, а среднее геометрическое значение AUC регорафениба — 70,4 мкг·.ч/мл. Значение AUC регорафениба в равновесном состоянии возрастает менее чем прямо пропорционально при приеме более 60 мг. Средние геометрические значения Cmax и AUC регорафениба при равновесном состоянии достигают величин 3,9 мкг/мл и 58,3 мкг·.ч/мл соответственно. Коэффициент вариации AUC и Cmax составляет от 35 до 44%.Средняя относительная биодоступность регорафениба в виде таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69–83%.В исследовании по влиянию приема пищи на всасывание принимали участие 24 здоровых мужчины, принимавшие регорафениб однократно в дозе 160 мг натощак, с пищей с высоким содержанием жиров и низким содержанием жиров. Прием с пищей с высоким содержанием жиров (945 калорий и 54,6 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба на 48% и снижал среднее значение AUC метаболитов М2 и М5 на 20 и 51% соответственно по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей с низким содержанием жиров (319 ккал и 8,2 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба, М2 и М5 на 36, 40 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. В клинических исследованиях регорафениб принимали с пищей с низким содержанием жиров.РаспределениеКривая зависимости концентрация-время демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией этого ЛС. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.МетаболизмМетаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.In vitro связь М2 и М5 с белками крови выше чем у регорафениба, и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного регорафениба и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).ВыведениеТ1/2 регорафениба и его метаболита М2 из плазмы составляет 20–30 ч после приема внутрь. Средний Т1/2 метаболита М5 составляет »60 ч (40–100 ч).Приблизительно 90% дозы радиоактивного регорафениба выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде исходного соединения и 24% в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов или продуктом восстановления метаболита М2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного регорафениба.RxList.comВыведениеПосле однократного приема регорафениба в дозе 160 мг среднее геометрическое значение (диапазон) Т1/2 регорафениба и метаболита М2 составляли 28 ч (14–58 ч) и 25 ч (14–32 ч) соответственно. у М5 было более длительное среднее значение (диапазон) Т1/2 — 51 ч (32–70 ч).Около 71% радиоактивной метки выводилось с фекалиями (47% — исходное соединение, 24% — метаболиты) и 19% — мочой (17% — глюкурониды) в течение 12 дней после приема меченного регорафениба в виде раствора для приема внутрь в дозе 120 мг.Линейность/нелинейностьСистемное воздействие регорафениба при достижении Css возрастает пропорционально дозе при дозе <60 мг и менее пропорционально при дозах >60 мг. Накопление регорафениба при Css приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует Т1/2 и частоте приема ЛС.После приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя Cmax в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение Cmax и Cmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.Для обоих метаболитов М2 и М5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М2 и М5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М2 и М5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.Различные группы пациентовПациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия этого ЛС (см. «Меры предосторожности»).RxList.comПеченочная недостаточность. Фармакокинетические параметры регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивались у 14 больных с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), у 4 больных с ГЦК и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у 10 пациентов с сóлидными опухолями и нормальной функции печени после однократного приема регорафениба в дозе 100 мг. Клинически значимых различий значений средней экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени не наблюдалось. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена.Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М2 и М5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.RxList.comПочечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивалась у 10 больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек после приема регорафениба в дозе 160 мг/сут в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях средней равновесной экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Данные о фармакокинетике регорафениба у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–59 мл/мин) ограничены. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не исследовалась.Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.RxList.comЭлектрофизиология сердца. В открытом исследовании без контрольной группы у 25 пациентов с сóлидными опухолями изучалось влияние применения многократных доз регорафениба (160 мг 1 раз в день в течение 21 дня) на длину интервала QTc. Значимого удлинения интервала QTc (>20 мс) обнаружено не было.

Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза регорафениба составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае передозировки прием регорафениба следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Повышенная чувствительность к регорафенибу. детский возраст до 18 лет. беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).

Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.RxList.comКатегория действия на плод по FDA — DОсновываясь на механизме действия регорафениба, это ЛС может нанести вред плоду при его применении беременной женщиной. Адекватные и хорошо контролируемые исследований применения регорафениба беременными женщинами отсутствуют. Регорафениб обладал эмбриолетальным и тератогенным действием у крыс и кроликов при более низких экспозициях, чем у человека при применении в рекомендуемой дозе, и вызывал возникновение пороков развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и скелетно-мышечной систем с повышенной частотой. Если это ЛС применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема регорафениба, ее необходимо ознакомить с потенциальной опасностью его приема для плода.Неизвестно, выводятся ли регорафениб и/или его метаболиты в материнское молоко. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко из организма. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых регорафенибом, у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема регорафениба с учетом значения этого ЛС для матери.