Действующее вещество Фебуксостат в Мытищах

Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).Фебуксостат предназначен для применения у взрослых.

противоподагрическое, гипоурикемическое
ФармакодинамикаМочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.Клиническая эффективность и профиль безопасностиПодаграЭффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и CONFIRMS).В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.Первичная конечная точка в исследованиях APEX и FACT была представлена количеством пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80, 120 или 240 мг один раз в сутки. аллопуринол — в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови &le.1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и &le.2 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 28 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48 и 65% соответственно, при применении аллопуринола — 22%.В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 52 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53 и 62% соответственно и при применении аллопуринола — 21%.Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови. данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (Cl креатинина 30–89 мл/мин).При применении фебуксостата в дозе 40 и 80 мг доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6 мг/дл на последнем визите, составила 45 и 67% соответственно, для аллопуринола 300/200 мг — 42%.Расширенные долгосрочные открытые исследования. В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки. или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови &le.1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и &le.2 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91 и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах соответственно 80 и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл на 36-м мес применения).По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16–24-м и 30–36-м мес. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46 и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат соответственно в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (II фаза) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4нед. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81–100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 и &le.2 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг/сут. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% пациентов, получавших 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени — 55%).Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в сравнении с аллопуринолом в дозе 300/200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл. Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг и 0% в группе плацебо.По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл на последнемвизите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки — 49% и 300 или 200 мг аллопуринола один раз в сутки — 31%.Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю нед. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24–28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю нед). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49–52) наблюдались у 6–8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 нед(20–24-й нед и 49–52-й нед) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6, менее 5 или менее 0 мг/дл в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6 мг/дл.В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31 и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг соответственно. В группах фебуксостата 80 и 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.Синдром распада опухолиЭффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы — FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200–600 мг/сут с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.Первичными конечными точками являлись: AUC мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.Среднее значение AUC было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 ч после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.Частота развития эффектов, связанных с применением фебуксостата и аллопуринола, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6 против 64,7%, и 6,4 против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола соответственно.В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например пациенты, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты, оказались неэффективны) не изучалась.ФармакокинетикаВ популяционный анализ фармакокинетики и фаркамакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40–240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и факамакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.Всасывание. После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Сmах фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49 и 38%, a AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не оказало влияние на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.Сmах достигается через 1–1,5 ч после приема внутрь и составляет 2,8–3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5–5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10–240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.Линейность/нелинейность фармакокинетики. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.Распределение. Кажущийся Vss варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10–300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91%.Метаболизм. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А8 и УДФ-ГТ1А9.Выделение. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизопотом 14С, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%.Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%. Кажущийся Т1/2 фебуксостата составляет 5–8 ч.Фармакокинетика в особых группах пациентовПочечная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степениСmах по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза (13,2 мкг·.ч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг·.ч/мл). Сmах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы ЛС не требуется.Печеночная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5–6 баллов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7–9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10–15 баллов) не проводилось.Пожилой возраст. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmах и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmах и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Симптомы: усиление побочных эффектов.Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Повышенная чувствительность к фебуксостату. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет.

Категория действия на плод по FDA — C.В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятное воздействие на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия фебуксостата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко женщин. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.