Амбризентан

Амбризентан показан для лечения легочной артериальной гипертензии II–III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку1.1Тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

антигипертензивное
ФармакодинамикаМеханизм действияАмбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенок сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, которая приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.Селективность амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ЕТB), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТB-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 нед отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзеИсследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11% из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.Оценка критериев эффективности в исследовании показала, что у пациентов в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких с вторичной легочной гипертензией или без нее.У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно. р <0,0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%. р=0,0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%. р <0,0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (4-я нед) и сохранялось до 24 нед.Эффективность/клинические исследованияАмбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГЭффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II–III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого ЛС, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг. амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 нед, а тадалафил — в дозе 20 мг в течение 4 нед, затем дозу каждого из ЛС повышали при условии хорошей переносимости.Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого применения исследуемого ЛС составляла 22 дня. Состояние примерно 31 и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54,4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше).Время до наступления неэффективности леченияВремя до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0,0002), монотерапию амбризентаном (р=0,0004) или монотерапию тадалафилом (р=0,0045). Снижение риска возникновения неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР) = 0,5. 95% ДИ: 0,348. 0,724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.ФармакокинетикаВсасывание. Амбризентан быстро всасывается в ЖКТ, достигая Сmах в плазме крови примерно через 1,5 ч после приема внутрь независимо от времени приема пищи. Величины Сmах и AUC увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема амбризентана.В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что Сmах снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение Сmах клинически незначимо, т.о., амбризентан можно принимать независимо от времени приема пищи.Распределение. Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбризентан связывается главным образом с альбумином (96,5%) и в меньшей степени с &alpha.1-кислым гликопротеином. Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 у женщин.Метаболизм. Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGT-ферментов (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием главным образом изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера P-gp, но не для печеночного influx или efflux Nа+-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP) соответственно.Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженное ингибирование ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортерами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, BCRP, изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и BSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP с IC50 при значениях 47. 45 и приблизительно 100 мкМ соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Кроме этого, амбризентан не стимулирует экспрессию белков MRP2, P-gp или BSEP в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, ОАТР1В1/3 или NTCP.Выведение. Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3% в виде неизмененного амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. T1/2 из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13,6–16,5 ч у здоровых добровольцев и 12,9–17,9 ч у пациентов с ЛАГ.Особые группы пациентовВозраст и пол. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительное влияние на фармакокинетику амбризентана.Нарушение функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности печеночных трансаминаз (повышение активности ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее считается, что при нарушении функции печени может иметь место увеличение экспозиции амбризентана (Сmax и AUC), поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и в меньшей степени — окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований, у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина).Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.Нарушение функции почек. При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана.По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

Симптомы: у здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг амбризентана (в 5–10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось возникновением головной боли, гиперемии, головокружения, тошноты и заложенности носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.

Повышенная чувствительность к амбризентану. идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией или без нее. применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции. тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью). повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН. беременность. период грудного вскармливания. возраст до 18 лет.

Категория действия на плод по FDA — X.В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению во время беременности не проводили. Амбризентан противопоказан во время беременности. Перед началом лечения врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения амбризентаном.Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии амбризентаном и в течение не менее 3 мес после ее завершения.Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о ее наличии.Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии амбризентаном, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.Фертильность. Развитие тестикулярной канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было выявлено четких доказательств пагубного влияния длительной экспозиции амбризентана на количество спермы, длительное применение амбризентана было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. В плазме крови наблюдалось снижение концентрации ингибина-В и увеличение концентрации ФСГ. Влияние амбризентана на мужскую фертильность у человека не установлено, но нельзя исключать возможность ухудшения сперматогенеза. Длительное применение амбризентана в клинических исследованиях не было связано с изменением уровня тестостерона в плазме крови.