Действующее вещество Элетриптан в Красногорске

Злоупотребление лекарственным препаратом и зависимость. Хотя возможность злоупотребления элетриптаном не оценивалась, признаков толерантности, синдрома отмены, лекарственно-зависимого поведения или злоупотребления в клинических исследованиях не наблюдалось. Класс агонистов 5-HT1B/1D рецепторов не ассоциируются со злоупотреблением лекарствами.

По данным Physicians Desk Reference (2008), элетриптан показан для купирования у взрослых приступа мигрени с аурой или без ауры.Элетриптан не предназначен для профилактики мигрени или для лечения гемиплегической или базилярной мигрени (см. «Противопоказания»). Безопасность и эффективность элетриптана при лечении пучковой (кластерной, серийной) головной боли, которая встречается, в основном, у пожилых мужчин, не установлена.

противомигренозное
Элетриптан с высокой степенью сродства связывается с 5-HT1B, 5-HT1D и 5-HT1F рецепторами, обладает умеренным сродством к 5-HT1A, 5-HT1E, 5-HT2B и 5-HT7 рецепторам и не проявляет сродства к 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A и 5-HT6 рецепторам. Элетриптан не обладает фармакологической активностью по отношению к альфа1-, альфа2-, бета-адренергическим, D1-, D2-дофаминергическим, мускариновым и опиоидным рецепторам.Эффективность агонистов серотониновых рецепторов при лечении мигрени объясняется тригеминоваскулярной гипотезой, согласно которой они, с одной стороны, стимулируя 5-HT1-рецепторы, расположенные на чувствительных нервных окончаниях тройничного нерва, угнетают проведение болевых импульсов и высвобождение провоспалительных нейропептидов и, с другой стороны, стимулируя аналогичные рецепторы мозговых сосудов, включая артериовенозные анастомозы, повышают их тонус. Выявлено, что элетриптан угнетает активность тройничного нерва у крыс, а у анестезированных собак он вызывает снижение кровотока в каротидной системе в сочетании с небольшим повышением АД при использовании больших доз. Несмотря на то что влияние на кровоток каротидного артериального русла было, в основном, селективным, наблюдалось также уменьшение диаметра коронарных артерий.КанцерогенностьИсследования канцерогенности элетриптана были выполнены на мышах и крысах (при добавлении его к пище в течение 104 недель их жизни). У крыс, при применении высокой дозы препарата (75 мг/кг/сут), повышалась частота развития тестикулярной стромальной аденомы. Эта доза примерно в 6 раз превышает дозу, достигаемую у человека при назначении максимально рекомендуемой суточной дозы 80 мг (МРДЧ). Элетриптан, при использовании в дозе 15 мг/кг/сут, которая примерно в 2 раза превышает МРДЧ, не вызывал этого эффекта. У мышей, при применении высокой дозы 400 мг/кг/сут, возрастала частота гепатоцеллюлярной аденомы. Эта доза примерно в 18 раз превышает МРДЧ, тогда как в дозе 90 мг/кг/сут, примерно в 7 раз превышающей МРДЧ, этот эффект не наблюдался.МутагеностьЭлетриптан не оказывал мутагенного эффекта в тестах на бактериях и клетках млекопитающих in vitro, в т.ч. получены отрицательные результаты в тесте Эймса и в тесте на генные мутации в локусе HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы) на клетках яичников китайского хомячка. Не отмечалось кластогенного действия в 2 микроядерных тестах на мышах in vivo. Результаты кластогенного теста на лимфоцитах человека оказались противоречивыми: частота полиплоидии возрастала только в отсутствии активации метаболизма (-S9 условия).Влияние на фертильностьПри исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах использовались дозы 50, 100 и 200 мг/кг/сут, которые у самцов крыс в 4, 8 и 16 раз превышали МРДЧ, а у самок — в 7, 14 и 28 раз были выше МРДЧ. Отмечалось удлинение цикла течки при дозе 200 мг/кг/сут за счет увеличения длительности течки, определяемой по вагинальным выделениям. Отмечалось также дозозависимое статистически значимое снижение среднего числа желтых тел у половозрелых самок при всех 3 дозах, что приводило к снижению числа имплантаций и количества жизнеспособных плодов. Это указывает на частичное торможение овуляции элетриптаном. Влияния препарата на фертильность самцов и другие показатели фертильности самок не отмечалось.Репродуктивная токсичностьЭлетриптан у крыс и кроликов при пероральном введении в высоких дозах вызывает токсическое действие (снижение веса плода и новорожденных и увеличение частоты пороков развития у эмбрионов). Влияние на вес плода и новорожденного отмечалось при дозах в 6 и 12 раз превышающих МРДЧ 80 мг. Рост количества анатомических аномалий наблюдался у крыс и кроликов при дозе, которая была у крыс в 12 раз больше МРДЧ и примерно равной МРДЧ у кроликов. У беременных крыс, получавших элетриптан в период органогенеза в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/сут, снижался вес плода. Частота нарушений формирования костей позвоночника и грудины возрастала при дозе 100 мг/кг/сутки (примерно 12 МРДЧ). Доза в 100 мг/кг/сут была также токсична для беременных самок, что проявилось снижением веса беременных крыс за период гестации. Доза, не вызывавшая развитие токсичности у крыс, примененная во время органогенеза, составляет примерно 30 мг/кг, что примерно в 4 раза превышает МРДЧ. У новозеландских белых кроликов элетриптан, введенный во время органогенеза в дозе 50 мг/кг/сут, что примерно соответствует 12 МРДЧ, вызывает снижение веса плода. Частота нарушений формирования грудины и смещения полой вены возрастала во всех группах (5, 10 и 50 мг/кг/сут). Токсического воздействия на материнскую особь не наблюдалось при всех дозах. Доза, не вызывающая развития токсичности у кроликов, подвергнутых исследованию во время органогенеза, не установлена.Накопление в меланинсодержащих тканяхУ крыс, однократно получивших меченный элетриптан (3 мг/кг), выведение радиоактивности из сетчатки было замедленно, предположительно из-за того что элетриптан и/или его метаболиты связываются с меланином глаз. Поскольку может иметь место накопление лекарственного вещества в тканях, богатых меланином, то после продолжительного его использования увеличивается возможность токсического действия элетриптана. Поэтому при назначении элетриптана необходимо учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов.Помутнение роговицыПреходящее помутнение роговицы отмечалось у собак, получавших элетриптан внутрь в дозе 5 мг/кг и выше. Это наблюдалось в течение первой недели введения, но, несмотря на продолжающееся применение, не сохранялось впоследствии. В дозе 2,5 мг/кг (примерно равной МРДЧ) этот эффект не наблюдался.ФармакокинетикаУ здоровых испытуемых элетриптан хорошо всасывается после приема внутрь с пиком плазменной концентрации примерно через 1,5 ч после приема. У пациентов с умеренной и тяжелой формами мигрени Tmax составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность элетриптана составляет, в среднем, 50%. Фармакокинетические параметры при пероральном приеме в клиническом диапазоне доз незначительно превышают пропорциональные дозе. AUC и Cmax элетриптана возрастает примерно на 20–30% после приема внутрь с жирной пищей.Объем распределения элетриптана после в/в введения — 138 л. Связывание с белками плазмы умеренное и составляет 85%.Единственным известным активным метаболитом элетриптана является N-деметилированный метаболит. В экспериментах на животных этот метаболит вызывает вазоконстрикцию, аналогично элетриптану. Несмотря на то, что вычисленный T1/2 N-деметилированного метаболита около 13 ч и концентрация его в плазме составляет 10–20% от исходного вещества, он вряд ли в значительной степени участвует в суммарном с исходным соединением эффекте. Исследования in vitro показали, что элетриптан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).Окончательный T1/2 элетриптана составляет примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь — примерно 3,9 л/ч, внепочечный клиренс составляет около 90% от общего клиренса.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовВозраст. Фармакокинетические параметры элетриптана в целом не зависят от возраста. Элетриптан получали всего 50 пациентов старше 65 лет. Фармакокинетические параметры элетриптана у людей пожилого возраста были сходны с таковыми у людей молодого возраста. Отмечалось статистически значимое увеличение T1/2 (с 4,4 ч до 5,7 ч) между пожилыми пациентами (возраст 65–93 года) и молодыми (возраст 18–45 лет).Пол. Фармакокинетика элетриптана не зависит от пола.Раса. Сравнение фармакокинетических исследований, проведенных в западных странах и Японии показало примерно 35% снижение AUC элетриптана у добровольцев мужского пола в Японии по сравнению с европейцами. Популяционные фармакокинетические анализы в 2 клинических исследованиях не показали явных отличий фармакокинетики между пациентами европеоидной и других рас.Менструальный цикл. В испытаниях у 16 здоровых женщин фармакокинетика элетриптана оставалась неизменной на протяжении всех фаз менструального цикла.Почечная недостаточность. Не отмечалось значимых изменений клиренса у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.Печеночная недостаточность. Влияние наличия тяжелой формы печеночной недостаточности на метаболизм элетриптана не оценивалось. У людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью отмечался рост AUC (на 34%), T1/2 и Cmax (на 18%).Клинические исследованияЭффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени была исследована в 8 рандомизированных, двойных, слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Во всех использовалась доза 40 мг. В 7 исследованиях изучалась доза 80 мг, в 2 исследования была включена доза 20 мг. Во всех 8 исследованиях пациенты, участвовавшие в рандомизации, лечились амбулаторно. В 7 исследованиях участвовали взрослые, в 1 — подростки (в возрасте 11–17 лет). Пациенты, участвовавшие в 7 исследованиях у взрослых, были в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст — 40 лет), из них 94% составляли пациенты европеоидной расы и 85% — женщины. Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы в отношении приема лекарственного средства при умеренной и сильной головной боли. Результат лечения, определяемый как снижение интенсивности головной боли с умеренной или сильной до незначительной или до полного исчезновения боли, оценивался через 2 ч после приема (табл. 1). Учитывались также ассоциированные симптомы — тошнота, рвота, фотофобия и фонофобия.Таблица 1Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени Исследование Плацебо Элетриптан 20 мг 40 мг 80 мг Исследование 1 23,8% (n=126) 54,3% * (n=129) 65,0%* (n=117) 77,1%* (n=118) Исследование 2 19,0% (n=232) N 61,6%* (n=430) 64,6%* (n=446) Исследование 3 21,7% (n=276) 47,3% * (n=273) 61,9%* (n=281) 58,6%* (n=290) Исследование 4 39,5% (n=86) N 62,3%* (n=175) 70,0%* (n=118) Исследование 5 20,6% (n=102) N 53,9%* (n=206) 67,9%* (n=209) Исследование 6 31,3% (n=80) N 63,9%* (n=169) 66,9%* (n=160) Исследование 7 29,5% (n=122) N 57,5%* (n=492) N* - p<0,05 в сравнении с плацебоN - доза не применяласьПродолжительность эффекта оценивалась в течение 24 ч после приема. В исследованиях у взрослых повторный прием элетриптана или другого лекарственного средства был разрешен через 2–24 ч после начала лечения, в случае упорной или рецидивирующей головной боли. Случаи и частота использования такого дополнительного лечения также фиксировались. В 7 исследованиях у взрослых процент больных с положительным результатом лечения в течение 2 часов от его начала был значительно выше среди пациентов, получающих элетриптан во всех дозах, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.На эффективность элетриптана не влияли длительность приступа, пол или возраст пациента, фаза менструального цикла или сопутствующая пероральная заместительная терапия эстрогенами. В единственном исследовании у подростков (n=274) эффект в течение 2 часов после приема наблюдался в 57% случаев как в группе получавших таблетки элетриптана 40 мг, так и в группе получавших плацебо.

Симптомы. В премаркетинговых клинических исследованиях не сообщалось о значимой передозировке. У добровольцев (n=21), получивших однократную дозу 120 мг не отмечалось клинически значимых побочных реакций. В Фазе 3 испытаний суточная доза достигала 160 мг.На основании фармакодинамики агонистов 5-HT1B/1D-рецепторов, при передозировке могут возникнуть гипертензия и другие, более серьезные симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы.Лечение: T1/2 элетриптана — около 4 ч, поэтому наблюдение пациентов после передозировки элетриптана должно продолжаться по крайней мере около 20 ч или дольше, пока сохраняются симптомы и признаки. Специфического антидота не существует. В случае тяжелой интоксикации рекомендована интенсивная терапия, включая проведение ИВЛ для обеспечения адекватной оксигенации и поддержание сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, какой эффект отказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на концентрацию элетриптана в плазме.

Гиперчувствительность. ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, бессимптомная ишемия, подтвержденная документально). наличие симптомов или данных, соотносящихся с ИБС, спазмом коронарных артерий, включая вариантную стенокардию Принцметала, или другими перенесенными или имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. цереброваскулярный синдром, включающий инсульт любого типа, а также преходящие нарушения мозгового кровообращения. заболевания периферических сосудов, включая абдоминальную ишемию. неконтролируемая гипертензия. гемиплегическая или базилярная мигрень. период в течение 24 ч после приема других агонистов 5-HT1-рецепторов, эрготаминсодержащих или эрготаминподобных препаратов, таких как дигидроэрготамин, метисергид. тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, следовательно, элетриптан рекомендуется использовать во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Категория действия на плод по FDA — C.Кормление грудью. Элетриптан выделяется с грудным молоком. У 8 женщин получивших однократную дозу 80 мг, среднее содержание элетриптана в грудном молоке через 24 ч составило примерно 0,02% принятой дозы. Соотношение между средней концентрацией элетриптана в грудном молоке и в плазме составляет 1:4, но отличается большой вариабельностью. Кривая «концентрация в грудном молоке — время» для элетриптана похожа на таковую в плазме на протяжении 24 ч (при этом концентрация вещества в молоке в среднем составляет 1,7 нг/мл). Уровень активного N-десметилметаболита в грудном молоке не измерялся. Элетриптан должен назначаться кормящим женщинам с осторожностью.