Действующее вещество Аклидиния бромид в Химках

Аклидиния бромид предназначен для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

бронходилатирующее
ФармакодинамикаАклидиния бромид является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) с более длительным временем связывания с м3-рецепторами, чем с м2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста м3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинергических побочных действий является низким.Фармакодинамическое действие. Исследования клинической эффективности показали, что аклидиния бромид обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) в течение более чем 12 ч после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 мин после применения первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1–3 ч после применения дозы со средним пиком улучшения ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесном состоянии.Электрофизиология сердца. При назначении аклидиния бромида (200 или 800 мкг) здоровым добровольцам 1 раз в сутки в течение 3 дней влияние на интервал QT не наблюдалось.Также не было выявлено клинически значимое влияние аклидиния бромида на сердечный ритм при проведении 24-часового холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали аклидиний 2 раза в день в дозе 322 мкг) после 3 мес применения.Клиническая эффективность. Программа клинических исследований фазы III аклидиния бромида включала 269 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе другого 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективнось оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению ЛС экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности аклидиния бромид продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.Бронходилатация. При проведении 6-месячного исследования у пациентов, получавших аклидиния бромид в дозе, эквивалентной 322 мкг аклидиния, 2 раза в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ1). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии. После 6 мес терапии среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ1 по сравнению с плацебо составило 128 мл (95% ДИ=85–170. р<0,0001).Сходные наблюдения были сделаны для аклидиния бромида во время проведения 3-месячного исследования.Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение. Аклидиния бромид обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощыо Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия (SGRQ). Уменьшение симптомов после 6-месячного применения аклидиния бромида характеризуется следующими показателями.Транзиторный индекс одышки:- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 56,9 для аклидиния бромида и 45,5 для плацебо. улучшение по сравнению с плацебо — 1,68-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо). p=0,004.- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — 1,9 для аклидиния бромида и 0,9 для плацебо. улучшение по сравнению с плацебо — 1 единица. p<0,001.Респираторный опросник SGRQ:- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 57,3 для аклидиния бромида и 41 для плацебо. улучшение по сравнению с плацебо — 1,87-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо). p<0,001.- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — -7,4 для аклидиния бромида и -2,8 для плацебо. улучшение по сравнению с плацебо — -4,6 единицы. p<0,0001.Пациентам, получавшим аклидиния бромид, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 мес (p=0,005). Аклидиния бромид также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.Пуловый анализ эффективности 6- и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или ГКС или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния 2 раза в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно. р=0,0149).Толерантность к физической нагрузке. В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения аклидиния бромида отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 с по сравнению с плацебо (95% ДИ — 9–108, р — 0,021. значения перед проведением терапии: 486 с).При применении аклидиния бромида отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость (ФОЕ) — 0,197 л (95% ДИ=0,321, 0,072. р=0,002). остаточный объем (ПЖ) — 0,238 л (95% ДИ=0,396, 0,079. р=0,004), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л. 95% ДИ=0,01, 0,145. р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга. 95% ДИ=1,11, 0,14. р=0,012).ФармакокинетикаВсасывание. Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая Cmax в плазме крови в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и обычно в течение первых 15 мин у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%.Cmax в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Css в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме 2 раза в день и, учитывая короткий T1/2, может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.Распределение. Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы.Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фамакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют и не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-gp.Выведение. Конечный T1/2 аклидиния бромида составляет около 2–3 ч.После в/в введения здоровым добровольцам 400 мкг меченного радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.Линейность/нелинейность. Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Учитывая, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.Особые группы пациентовПожилые пациенты. Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекция дозы не требуется.Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так аклидиния бромид метаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике не обнаружено. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекция дозы и дополнительное наблюдение не требуются.RxList.comФармакокинетикаАбсорбция. Абсолютная биодоступность аклидиния бромида составляет приблизительно 6% у здоровых добровольцев. При перооральном ингаляционном применении 2 раза в день в дозе 400 мкг аклидиния бромида у здоровых субъектов CSS наблюдалась в пределах 10 мин после ингаляции.Распределение. После в/в введения 400 мкг аклидиния бромида у людей Vd составляет приблизительно 300 л.Метаболизм. Клинические фармакокинетические исследования, включая масс-балансовые, показали, что основным путем метаболизма аклидиния бромида является гидролиз как химический, так и ферментативный посредством эстераз. Аклидиния бромид быстро и экстенсивно гидролизуется до спиртового и дитиенилгликольного кислотного метаболитов, ни один из которых не связывается с мускариновыми рецепторами и которые лишены фармакологической активности.Поэтому, вследствие низких концентраций в плазме крови, достигаемых при клинически значимых дозах, не ожидается, что аклидиния бромид и его метаболиты будут влиять на экспозицию ЛС, метаболизируемых CYP 450.Элиминация. Общий клиренс аклидиния бромида после в/в введения у здоровых молодых добровольцев составил приблизительно 170 л/ч при межиндивидуальной вариабельности 36%. Назначенный здоровым добровольцам в/в аклидиния бромида с радиоактивной меткой подвергался экстенсивному метаболизму, экскреция неизмененного аклидиния составила 1%. Приблизительно от 54 до 65% радиоактивно меченной дозы экскретировалось с мочой и от 20 до 33% — с фекалиями. Объединенные данные указывают на то, что почти вся полученная доза аклидиния бромида элиминируется посредством гидролиза. После ингаляции сухого порошка почечная экскреция аклидиния составляет приблизительно 0,09% дозы, и оцениваемый эффективный T1/2 составляет от 5 до 8 ч.Лекарственные взаимодействия. Официальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали, что аклидиния бромид и его основные метаболиты не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11 в концентрациях, превышающих в 1000 раз Cmax, ожидаемую при применении в терапевтической дозе. Поэтому маловероятно, чо аклидиния бромид вызывает лекарственные взаимодействия, связанные с CYP450 (см. «Взаимодействие»).

Симптомы. Высокие дозы аклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинергическим действием. Однако однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровых добровольцев не приводила к системным побочным антихолинергическим эффектам. Не отмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного лечения аклидиния бромидом в дозах до 800 мкг 2 раза в день у здоровых добровольцев.Развитие острой интоксикации при случайной передозировке аклидиния бромида является маловероятной вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь и ингаляционном способе дозирования.Лечение. Симптоматическое.

Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, атропину и его производным (ипратропия бромид, тиотропия бромид) или лактозе, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболиты проникают в грудное молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии аклидиния бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.Фертильность. Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.